2021年3月20日-21日，第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会暨2021年中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会于线上召开，多位血液领域专家通过线上和线下与会，分享血液学最新研究成果。本次会上，江西省肿瘤医院双跃荣教授进行了“边缘区淋巴瘤的规范诊治”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。
双跃荣 教授
主任医师、教授、研究生导师
江西省肿瘤医院淋巴血液肿瘤科主任
江西省抗癌协会淋巴瘤专委会主委
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
江西省医学会血液学分会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
边缘区淋巴瘤（MZL）是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%。MZL的发病率较低，在西方国家发病率约为5%-15%，在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性，WHO将MZL分为三种类型：结外粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤（EMZL）、脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL），其中MALT淋巴瘤最为常见，约占70%。MZL呈惰性，预后相对较好。EMZL的中位总生存期（OS）＞12年，SMZL和NMZL的中位OS＞8年。
目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关，皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性，HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生，如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原，吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮（SLE）、桥本甲状腺炎、干燥综合征，均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。
MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润，有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等，也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长，但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79b，MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±，少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同，主要通路为NF-κB和NOTCH通路。
对于MZL的病理诊断，双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18)，预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳，需要采用其他治疗方式。对于SMZL，可检测-7q+，3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）鉴别，以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。
非胃MALT或NMZL适用Lugano分期，而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期（巴黎分期）。SMZL通常为脾单发，通过脾切除进行诊断和分期。
MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统，相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型（MALT-IPI），通过年龄、分期、乳酸脱氢酶（LDH）等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示：EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖（GU）系统的EMZL患者预后最差，而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示，C-myc≥20%具有显著统计学差异。
滤泡性淋巴瘤（FL）的预后指标24月内疾病进展（POD24）在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示：接受一线系统性治疗的EMZL患者，出现POD24患者生存率较差，有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病（MRD）评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示：骨髓中uMRD（定义为MRD＜0.01%）是SMZL患者，尤其是治疗结束后达到部分缓解（PR）的患者的独立预后因素。
双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者，治疗以局部治疗为主，包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者，由于其惰性病程，治疗参考FL，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新药治疗。
抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式，相关研究显示：单纯HP治疗可带来长期缓解，完全缓解（CR）率达到80%，71%的患者可获得持续5年的CR，5年总生存（OS）率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者，抗HP治疗CR率仅为15%，t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关，对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示：所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR，5年和10年OS率分别为92%和87%，5年和10年无复发生存（RFS）率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。
目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗，根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。
Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示：BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS（HR：0.33），但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。
MZL存在众多潜在的治疗靶点，无论是针对MZL一线治疗的R2方案（来那度胺+利妥昔单抗）还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。
2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果，研究结果显示：伊布替尼治疗线数不同，PFS或OS无显著差异（2 vs 3vs 4线及以后）；伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时，伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率（ORR）达到58%，缓解持续时间（DOR）为27.6个月，中位PFS为15.7个月，中位OS未达到；在随后14个月中未出现新的不良事件（AE）。该研究同时显示：2项基因突变（A20和MYD88L265P）与预后较好（SPD、PFS）相关；2项基因突变（KMT2D和CARD11）与预后较差（DOR）相关。
2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性（CITADEL研究）。研究结果显示：Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%，中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。
ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗NHL的疗效，研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示：axi-cel治疗MZL的ORR达到85%，CR率为60%，中位DOR为10.6个月；MZL组患者的中位PFS为11.8个月，12个月PFS率为45.1%，中位OS未达到，12个月OS率为92.9%。
双跃荣教授最后总结道：MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤，其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选，对于早期病灶局限的MZL患者，以局部治疗为主，放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗，在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效，但要实现真正意义上的精准治疗。
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