2021年3月20日-21日，第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会暨2021年中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会于线上召开，多位血液领域专家通过线上和线下与会，分享血液学最新研究成果。本次会上，南京医科大学第一附属医院李建勇教授进行了“慢性淋巴细胞白血病诊治新理念”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗目前已全面进入无化疗时代，主要包含“无限治疗”和“有限治疗”两种治疗模式。靶向治疗较免疫化疗展现出显著优势，可延长CLL/SLL患者的无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS），获得较高的缓解率，被广泛的患者和临床医师所接受。
“无限治疗”模式下CLL/SLL的治疗方案和研究进展
目前NCCN指南中无论CLL患者的疾病阶段、是否具有del(17p)/TP53等高危因素，均优先推荐使用BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂。对于复发难治CLL/SLL患者，除BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂外，还推荐使用PI3K抑制剂和抗CD20单抗。对于CLL治疗中究竟先使用BTK抑制剂还是Bcl-2抑制剂，李建勇教授表示需要根据患者的具体情况，包括患者是否具有心血管疾病、是否使用抗凝药物进行判断。
国产的BTK抑制剂于2020年相继上市。泽布替尼和奥布替尼分别与2020年6月3日和2020年12月25日获批治疗复发难治CLL/SLL，提高了国内CLL/SLL患者对于BTK抑制剂的可及性。
但李建勇教授也表示，目前BTK抑制剂对于CLL/SLL治疗仍存在未被满足的需求，包括缓解深度不够，需要长期使用；长期使用导致依从性不佳；出现耐药克隆；不良反应较多，患者生活质量下降；患者经济负担较重。今年发表的一项研究结果显示：TP53异常、复发难治、β2-微球蛋白（β2-MG）≥5mg/L、乳酸脱氢酶（LDH）＞250U/L是伊布替尼治疗CLL的不良预后因素。
1.1 Bcl-2抑制剂
对于BTK抑制剂治疗后进展的患者，研究显示以Bcl-2抑制剂维奈克拉为基础的治疗方案数据最为可靠，相关临床研究中维奈克拉治疗的有效率可达69%-76%。相比于Bcl-2抑制剂，PI3K抑制剂的疗效在这部分患者中较差，同时具有较多的不良反应，如腹泻/结肠炎、感染、肝毒性。
2020年ASH大会上公布了PI3K抑制剂（Umbralisib）联合维奈克拉和抗CD20单抗（Ublituximab）治疗BTK抑制剂治疗后进展的CLL患者的I/II期研究结果。研究结果显示：CLL患者在接受7个周期的联合方案治疗后客观缓解率（ORR）达到100%，12个周期治疗后95%的患者获得外周血微小残留病（PB-uMRD）阴性，68%的患者获得骨髓微小残留病（BM-uMRD）阴性。该联合方案的治疗前景值得进一步探索。
对于伊布替尼不耐受的CLL患者，第二代BTK抑制剂Acalabrutinib治疗后18个月PFS率为73.5%（95%CI：59.2%-83.4%），同样可以作为治疗选择。
对于其他BTK抑制剂不耐受的CLL患者，泽布替尼治疗可提升50%患者的疗效，88%的患者未出现不良事件（AE），10%的患者AE时间级别降低。泽布替尼对于这部分患者也是较好的治疗选择。
第三代非共价结合BTK抑制剂也是一种治疗选择。今年发表的一项研究结果显示：中位随访10个月时，非共价结合BTK抑制剂LOXO-305治疗复发难治CLL/SLL的ORR达到86%。
TRANSCEND CLL 004研究结果显示：对于伊布替尼耐药的患者，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法联合伊布替尼方案的ORR可达95%，CR率达到63%；89%的患者PB-uMRD阴性，79%的患者BM-uMRD阴性。虽然该研究的随访时间较短，CAR-T疗法联合伊布替尼的治疗方案的治疗前景值得期待。
李建勇教授表示，对于前线靶向治疗无效的复发难治CLL患者，后线换用不同机制的药物治疗，患者仍然可以获得获益。
相关研究结果显示：维奈克拉治疗后复发难治的CLL患者后续接受BTK抑制剂治疗依然有效，ORR率达到91%，前线缓解时间较长的患者依然可以获得更持久的缓解。维奈克拉耐药的患者同样可以选择接受PI3K抑制剂治疗，相关研究结果显示：中位随访5个月时，PI3K抑制剂在维奈克拉耐药的CLL患者中ORR达到46.9%，中位PFS达到5个月。
出现Richter转化的CLL患者生存较差，针对这部分患者治疗方案的探索也是CLL研究领域中的热点。2020年ASCO大会上公布的研究结果显示：R-EPOCH方案的基础上联合维奈克拉治疗Richter转化后的CLL患者中位PFS和OS均为16.3个月，CR率可达55%，所有CR患者均BM-MRD阴性。2020年ASH大会上公布的研究结果显示：抗CD19 CAR-T疗法治疗Richter转化的CLL患者CR率可达71%，同时安全性良好。
“有限治疗”（MRD驱动的治疗）模式下的治疗方案和研究进展
达纳-法伯癌症研究所开展的研究显示：氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗联合伊布替尼（iFCR）一线治疗CLL患者后84%的患者BM-uMRD阴性，同时CLL患者获得的BM-uMRD阴性不受IGHV突变状态影响。2019年ASH大会上公布的研究结果显示：预后良好的年轻CLL/SLL患者一线接受12个疗程氟达拉滨、环磷酰胺、奥妥珠单抗联合伊布替尼（iFCG）治疗后均获得BM-uMRD阴性。停药后中位随访22.7个月，无患者发生临床复发。李建勇教授表示：新药时代下，新药与传统化学免疫化疗方案的联合可能进一步改善CLL患者的疗效。
相关研究同样对BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的联合方案在CLL患者中的疗效进行了探索。MD安德森癌症研究中心开展的II期研究结果显示：伊布替尼联合维奈克拉一线治疗高危或老年CLL患者的CR率达到88%，61%的患者获得BM-uMRD阴性。英国开展的II期CLARITY研究结果显示：伊布替尼联合维奈克拉治疗复发难治CLL的ORR达到89%，CR率达到51%。2020年ASH大会上公布一项研究对比了维奈克拉联合奥妥珠单抗的基础上联合伊布替尼/泽布替尼/Acalabrutinib的三药方案一线治疗CLL的疗效。研究结果显示：3种三药联合方案的CR率均不超过50%，但是uMRD比例均较高。
李建勇教授最后表示，目前全球范围内多项针对CLL的III期研究正在进行中，国内目前也正在开展多项一线治疗CLL/SLL和复发难治CLL/SLL的临床研究，期待未来相关研究结果的公布。
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