周清华教授

外科学、肿瘤学教授、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心主任、肺癌研究所所长

天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长

天津市肺癌研究所所长、天津市肺癌转移重点实验室主任

中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员

中国抗癌协会肿瘤转移专委会主任委员

中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长

国际肺癌筛查和早诊专家组专家

国际肿瘤转移学会学术委员会委员

美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家

美国NIH- EDRN 肺癌专家组专家

《Thoracic Cancer》主编

《中国肺癌杂志》主编

逐光而行——术后复发转移仍是IB-IIIA期NSCLC的重大难题

周清华教授表示，术后复发转移仍然是肺癌面临的重大难题，对于早中期和局部晚期（I-III 期）的NSCLC，分期越晚，复发转移的风险越高。当患者分期为I期时，通过手术治疗，五年生存率可以达到90%²，局部复发率和远处复发率相近，各占5%左右；分期为IIB期-IIIA期时，局部复发率为12%-15%，而远处复发率则达到40%-60%³。因此II-IIIA期和部分特定IB期肺癌患者被推荐术后给予辅助治疗⁴，特定IB期肺癌人群是指肿瘤癌周微血管有癌栓、微小残留病灶（MRD）阳性、循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性、支气管端淋巴管或静脉中的癌栓、肿瘤累及脏层胸膜、肿瘤大小＞4cm的低分化肺癌或混合型肺癌等具有高复发转移风险人群。周清华教授认为，术后辅助治疗可以消灭无法检测到的可能存在于淋巴结、血管或淋巴管中的残余“微转移”肿瘤细胞，从而延缓或减少术后的复发转移，延长术后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时也提高了患者的生活质量。这对于可手术的IB-IIIA期NSCLC患者具有重要意义。

向阳而生——不论PD-L1表达水平，KEYNOTE-091研究的NSCLC全人群DFS获益

谈到免疫治疗，周清华教授早在2015年初就开始在临床中使用PD-1单抗，他认为免疫治疗是NSCLC领域里程碑式的突破，为患者带来了新选择和治疗希望。ICIs在术后辅助治疗中的进展也不容小觑，KEYNOTE-091研究作为全球第二个NSCLC术后辅助免疫治疗的大型III期研究，中期分析结果于当地时间2022年3月17日在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上全体会议（Virtual Plenary）上公布。

KEYNOTE-091是一项随机对照、三盲、III期临床试验，主要评估帕博利珠单抗 vs 安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后IB-IIIA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。研究的主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的无病生存期（DFS），研究的次要终点包括OS、肺癌特异性生存期（LCSS，从随机化到死亡日期的时间）。研究共招募1177例患者，按1:1随机分组，分别接受帕博利珠单抗(每3周1次200mg，iv，一年最多18次）或安慰剂。该研究于2013年-2014年开始设计，2015年开始实施。在当时，靶向治疗还没有用于术后辅助治疗且ICIs也是刚刚上市，足以见得该研究的前瞻性，研究不仅采用了随机、三盲的方法，而且选择了双重主要终点。治疗方案、统计学、入组人群等综合因素也考虑得比较全面和科学。历时7年，研究终于有了结果。

ESMO Virtual Plenary会议上公布该研究达到双重主要终点之一。在全人群中，无论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗与安慰剂比较显著改善了DFS（53.6个月 vs 42.0 个月；HR:0.76；95% CI:0.63-0.91；P=0.0014）；对于PD-L1高表达人群（TPS≥50%），按照预定的统计分析方法，该终点指标尚未达到统计学意义上的显著性差异。亚组分析也非常有趣，可以为更多探索性研究或真实研究提供思路和参考。

图1 全人群DFS比较

图2 PD-L1高表达人群（TPS≥50%）DFS比较

图3 总人群的DFS亚组分析（引自 ESMO Virtual Plenary）

该结果再次证明免疫治疗用于NSCLC辅助治疗是有效的，可以显著延长NSCLC术后DFS，为需要术后辅助的患者提供更多治疗选择，也为未来术后辅助免疫治疗的更多探索奠定了基础。

心有暖阳——免疫治疗在NSCLC领域方兴未艾

随着更多NSCLC辅助免疫治疗研究的开展与深入，未来辅助治疗是否有探索“去化疗”的可能性呢？周清华教授认为免疫治疗不能完全取代化疗，免疫治疗不是所有人群都有效，比如在驱动基因阳性的NSCLC和混合型肺癌中的免疫治疗效果并不好。因此还是要选择个体化方案进行治疗。如何让患者得到个体化治疗并达到更大获益呢？基于分子分型和临床分期的MDT治疗就显得尤为重要，同时需要加强患者教育，让更多患者了解并接受术后辅助免疫治疗的临床获益。

最后，KEYNOTE-091研究为后续临床研究的开展也提供了一些启示。目前免疫治疗从晚期一线治疗逐渐走向早中期的术后辅助治疗和新辅助治疗，使得肺癌MDT治疗模式和组合越来越丰富。免疫治疗单药或联合化疗已逐步在NSCLC的晚期一线治疗、术后辅助治疗、新辅助治疗中应用，未来免疫治疗可能会与放疗、抗血管生成治疗等开展多模式联合，给NSCLC患者带来新选择。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
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