赵军

教授主任医师

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科科室副主任，肿瘤内科教研室副主任
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员              
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

赵军教授：EGFR突变是NSCLC中经典的突变类型，其中部分患者对酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）敏感，比如外显子19插入突变（Exon 19Del）及外显子21插入突变（Exon 21L858R），这两个类型的患者通过TKIs治疗可以获得较好的疾病缓解和治疗预后。针对EGFR exon 20ins这类对EGFR-TKIs不敏感的分型，诸如化疗、化疗联合免疫以及抗血管生成治疗是当前的治疗标准，但是现有药物带来的治疗效果非常有限，患者的治疗需求远远无法满足。

从2022年ELCC大会上的一项韩国大样本的回顾性研究^[1]可以看到，研究分析了EGFR 20ins患者53例（2.4%），其中62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线TKI治疗。不论是一线含铂化疗还是一线TKI治疗，EGFR exon 20ins NSCLC患者的疗效并不理想，中位总生存（OS）仅有13.9个月，仅约为Exon 21L858R以及Exon 19Del患者的1/2（25.63个月）和1/3（39.37个月），而且，相比EGFR常见突变的患者，EGFR exon 20ins NSCLC患者的生存获益极为有限（图1）。此外，EGFR exon 20ins NSCLC患者的死亡风险是EGFR常规突变患者的两倍。因此，亟需能够针对性抑制EGFR exon 20ins的新型靶向药物给此类患者带来更大获益。

图1: 韩国真实世界研究结果

鉴于此，近年来针对EGFR exon 20ins NSCLC的治疗，进行了一系列的药物研发，例如：靶向药物Amivantamab、Mobocertinib以及Poziotinib等。在一项来自欧洲的8个国家31个中心的纳入了126例患者的真实世界研究^[2]中，对比了化疗、化疗联合免疫治疗、Amivantamab等靶向药物在EGFR exon 20ins NSCLC患者中的治疗疗效，结果显示相比传统的化疗、化疗联合免疫治疗，新型靶向药可为EGFR exon 20ins患者带来更长的生存获益（图2）。

图2: 欧洲真实世界研究结果

赵军教授：早在2020年WCLC上，CHRYSALIS研究就报道了D队列——Amivantamab在经铂类化疗治疗进展后的EGFR exon 20ins NSCLC患者的Ⅰ期研究^[3]的数据，当时客观缓解率（ORR）为40%，中位随访时间为9.7个月，得出的中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月；安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级。可以看到该研究中EGFR exon 20ins NSCLC患者获得了非常好的临床疗效数据。基于此良好的数据，Amivantamab获得美国国家药品监督管理局（FDA）批准，并且，我国药品监督管理局药品审评中心（NMPA）也已批准将Amivantamab纳入突破性治疗药物程序。因此，在不远的将来，Amivantamab有望惠及更多我国EGFR exon 20ins NSCLC患者。

在本次2022 ELCC大会上，发布了CHRYSALIS研究D队列的亚组数据结果。

其一，对PR和SD患者进行亚组分析。结果显示，在107例可评估疗效数据的患者中，42例达到部分缓解（PR），52例达到疾病稳定（SD），13例评估为疾病进展（PD）。PR患者中位PFS为12.2个月，中位OS未达到；SD患者中位PFS为7个月，中位OS为23个月。PD患者中位OS为14.0个月。相较于PD患者，Amivantamab治疗后，PR患者和SD患者死亡风险分别降低79%和67%（图3）。结果提示，无论应答深度如何，Amivantamab均可以为患者带来临床获益。

图3: 2022ELCC大会所公布的CHRYSALIS研究队列D的生存分析数据

其二，针对D队列中脑转移的情况亦进行了分析。结果显示在基线时无脑转移的患者，客观缓解率（ORR）为42%，基线时有脑转移的患者，客观缓解率（ORR）依然高达45%，这是一个非常好的数据，提示无论是否在基线时存在脑转移，Amivantamab均能为患者带来良好的生存获益（图4）。并且，在基线时无脑转移的患者（76例）中，仅有5例（6.6%）在后续治疗中出现脑转移。这也提示我们，Amivantamab对于肿瘤原发灶的控制，可能延缓了肺癌脑转移的发生发展。

图4: 2022ELCC大会所公布的CHRYSALIS研究脑转移情况分析

此外，该亚组研究中还对13例仅发生了脑转移进展的患者（其中5例基线无脑转移，8例基线有脑转移）的后续治疗进行探索。其中6例患者在进展后使用立体定向放疗（SRS）治疗同时持续使用Amivantamab，中位Amivantamab治疗时间为4个月。此类患者相比未使用SRS患者具有进一步获益趋势。因此，通过CHRYSALIS研究可知，今后针对使用Amivantama出现了脑转移的患者，可以通过联合SRS治疗，实现疗效和安全性的双保障。

图5: CHRYSALIS研究使用SRS治疗脑转移结果

赵军教授：在今年的AACR大会上有三个EGFR exon 20ins NSCLC的研究值得令人关注。

其一是，Ⅰ期的PALOMA研究探索了Amivantamab皮下注射剂型使用的可行性。该研究的结果显示，在Amivantamab使用静脉注射时，高达67.3%的患者会出现静脉输液反应，但是改用皮下注射之后，治疗不良反应仅为18.2%（图6），而且未发生3级及以上的治疗毒性。由此可见，Amivantamab皮下注射剂型的使用，不仅会给患者带来疗效上的获益，也有很好的安全性。

图6: Ⅰ期的PALOMA研究结果

其二是，新型的针对EGFR和两个不同cMET表位的三特异性抗体GB263T，体外研究^[4]发现GB263T针对EGFR exon 20ins NSCLC细胞扩增的抑制中显示出了剂量依赖性（图7）。随着GB263T继续不断的研发，将来应该能进一步填补EGFR exon 20ins NSCLC治疗空缺。

图7: GB263T体外研究结果

其三是，针对具有脑转移EGFR 20ins NSCLC的患者，现在已经有了具有中枢渗透性，保留EGFR野生型，可以共价抑制EGFR 20ins 突变的LNG-451（BLU-451）。通过体内/体外的临床前研究^[5]，可以看到该药针对EGFR 20ins 瘤株可以起到非常强的抑制作用(图8)。未来针对EGFR 20ins NSCLC的患者，即使合并了脑转移或者脑膜转移，BLU-451也能为我们提供一个更好的治疗选择，值得大家关注。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
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图8: BLU-451临床前研究结果

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