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人物专访

马坤岭:脂毒性在糖尿病肾病发生中的作用

字号+ 作者:马坤岭 来源:医路肾康 2022-05-16 我要评论

浙江大学医学院附属第二医院肾内科主任,英国伦敦大学医学博士,主任医师,博士研究生导师

 

马坤岭教授

专家简介

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浙江大学医学院附属第二医院肾内科主任

英国伦敦大学医学博士,主任医师,博士研究生导师

中国药理学会肾脏药理专业委员会常务委员

中国病理生理学会肾脏病理生理专业委员会委员

中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员

中华医学会肾脏病学分会第10届青年委员

 

近年来研究发现,糖尿病肾病(DN)常伴有血脂异常,早期表现为以甘油三酯升高为主,低密度脂蛋白胆固醇可升高,高密度脂蛋白胆固醇可降低。进入显性蛋白尿期后则以甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇显著升高为主,高密度脂蛋白胆固醇显著下降。在DN终末期,脂代谢紊乱进一步加重,极低密度脂蛋白胆固醇亦显著升高。
 
现认为,DN脂质肾损伤可能是诸多危险因素共同作用的结果。Ruan等认为,肾小球滤过率的下降可诱导慢性肾脏病患者体内脂质重分布,导致脂质从脂肪组织向肾脏转移、胆固醇由血液循环向肾脏转移、胆固醇由亚细胞器向内质网转移。从而导致肾脏组织内脂质堆积、内质网应激、泡沫细胞形成,肾损伤进一步加重。
 
持续的高血糖亦可导致DN脂质肾损伤的发生,Ma等应用db/db糖尿病小鼠和体外高血糖培养的足细胞模型证实,足细胞低密度脂蛋白(LDL受体表达上调,细胞内脂质沉积增多。此外,Yuan等证实,糖基化终产物能够诱导系膜细胞LDL受体及HMG-COA还原酶表达上调,增加细胞内脂质摄入及合成。而在酪蛋白皮下注射诱导的db/db糖尿病小鼠微炎症模型及体外炎症因子刺激的足细胞培养模型发现,微炎症可诱导包括肾脏在内的全身多个脏器脂质沉积增加,导致足细胞、肾小管上皮细胞等发生表型转化,胞外基质分泌增加。该作用与微炎症诱导的LDL受体负反馈调节失调及清道夫受体CXCL16通路活化有关。
 
DN肾组织局部肾素-血管紧张素系统的过度激活在脂质肾损伤中亦扮演重要角色,Ma等证实,血管紧张素Ⅱ能够诱导肾脏系膜细胞LDL受体负反馈调节失调,导致LDL受体表达上调,细胞内脂质摄入增加。
 
近年来,肠道菌群与肾脏之间的对话逐渐引起研究者的重视。Ma等研究发现,肠道菌群失调能够诱导DN肾间质脂质堆积。进一步研究发现,脂质沉积与肠道菌群分泌的代谢产物乙酸相关。
 
此外,乙酸也可激活足细胞GPR43通路,导致足细胞内脂质沉积增加,足细胞发生表型转化和胞外基质分泌。相反,敲除GPR43后糖尿病小鼠肾脏脂质沉积减少,肾损伤减轻。体外基因沉默GPR43亦可改善高糖诱导的脂质沉积。研究显示,GPR43通路活化介导的足细胞内脂质沉积,与其上调核转录因子EGR1、增加LDL受体对胆固醇的摄入和抑制自噬介导的胆固醇降解有关。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境,并不断扩大社会资源,使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义:“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心,保障广大市民健康生活和工作,成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
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