合伙人招募: 18858102946 客服热线: 400-996-2682
人物专访

马俊勋:抗血管生成联合治疗开辟新战场

字号+ 作者:肿瘤资讯 来源:肿瘤资讯 2022-06-05 我要评论

贝伐珠单抗上市以来,极大提高了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床获益,为患者提供更佳治疗选择。

贝伐珠单抗上市以来,极大提高了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床获益,为患者提供更佳治疗选择。同时抗血管生成治疗与其他联合也一直在探索中,为临床提供更多更优治疗选择,助力晚期NSCLC生存获益,助力健康中国。【肿瘤资讯】邀请中国人民解放军总医院第五医学中心马俊勋教授共同探讨抗血管生成治疗在肝转移、脑转移及恶性胸腔积液患者中的应用,并阐述其在免疫治疗时代的地位。

               
马俊勋
中国人民解放军总医院 肿瘤医学部,肿瘤内科八病区 主任,主任医师 ,医学博士后

北京市癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会  副主任委员
北京市乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会  常委
中国研究型医院学会分子与免疫专业委员会  常委
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会  委员
北京市肿瘤学会肺癌专业委员会  常委
北京市肿瘤防治研究会免疫分委会  委员
北京市肿瘤防治研究会乳腺癌分委会  委员
北京市乳腺病防治学会肿瘤专业委员会  委员
北京市乳腺病防治学会姑息委员会  委员

合并肝转移的晚期NSCLC疗效欠佳,Impower150方案或成为该类患者治疗优选

马俊勋教授:肝脏、脑、骨、肾上腺是目前晚期肺癌最常见的四大转移部位。这类患者的肿瘤负荷较大,生活质量低,生存期非常短。回顾性研究发现,这些患者在治疗中易出现严重并发症,传统方案疗效较差。与脑转移患者相比,肝转移患者的预后更差。研究发现,肝转移患者发生骨转移、脑转移的风险分别为无肝转移患者的5.3倍和2.1倍,因此一线治疗尽可能选择疗效确切的方案,第一时间降低肿瘤负荷,为患者赢取生机。假设一线方案疗效欠佳,出现疾病快速进展,或严重的肝功能损伤,可能会错失后续治疗机会,给患者带来不可挽回的损失。

肝脏成为最常见的转移部位之一,与肝脏的微环境密切相关。原发肿瘤随血液循环至肝脏,聚集于肝窦,肿瘤细胞发生上皮间质逆分化,形成转移灶。肝转移灶在形成过程中,肿瘤细胞与肝脏微环境发生相互作用。基于此理论,肝转移灶对靶向微环境的治疗手段比较敏感,例如免疫治疗。然而回顾性研究显示PD-1单抗治疗PD-L1阳性的NSCLC患者,肝转移者疗效欠佳,客观缓解率(ORR)更低,无进展生存期(PFS)更短。另一项真实世界研究根据医疗数据库,提取424例肺癌伴肝转移患者数据进行分析,其中149例接受贝伐珠单抗治疗。结果发现贝伐珠单抗可以降低40%疾病进展风险,降低37%死亡风险(图1)。我们可以考虑采用免疫治疗联合抗血管生成治疗的模式来处理肝转移患者,在贝伐珠单抗的基础上联合PD-L1单抗和化疗,起到协同抗肿瘤的作用。IMpower150研究证实,晚期非鳞NSCLC患者中应用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗,ORR高达56.4%。亚组分析显示,肝转移患者的ORR达60.8%,持续缓解时间(DOR)达10.7个月,降低患者死亡风险达48%(95% CI:0.33,0.82),疾病进展风险达59%(95% CI:0.26,0.62)。(图2)IMpower150模式为肝转移患者提供更持久的抗肿瘤疗效,并且没有增加新的安全性问题。严重不良反应发生率较低。本研究采用罗氏制药的原研药物贝伐珠单抗,在我国上市已十余年,对其不良反应的处理已积累了非常丰富的临床经验。

图1 贝伐珠单抗治疗基线肝转移患者的中位rwPFS和中位OS

 

图2 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗可进一步改善肝转移患者的OS(上)和PFS(下)

综上所述,对于合并肝转移的晚期NSCLC患者,肿瘤负荷较大、预后较差,需要缓解率高的联合治疗方案快速实现肿瘤缓解。免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗具有协同作用,可以强化免疫系统对肿瘤的识别杀伤。IMpower150研究证实联合方案的疗效和安全性,肝转移亚组分析同样证实联合方案的高效缓解和持续疗效,应该成为肝转移患者的优选方案。

抗血管生成治疗有效控制脑转移,缓解脑水肿,多种联合治疗方案正在积极探索中

 

马俊勋教授:脑转移是肺癌最常见的远处转移部位之一。研究发现约20%-65%的肺癌患者会发生脑转移。脑转移患者的预后极差,平均生存期仅有一到两个月。因此是否能快速控制脑转移灶对于肺癌患者预后的影响至关重要。化疗药物因血脑屏障的阻碍很难进入颅内。以往缺乏有效的全身治疗手段,对于脑转移以局部治疗为主。近20年来随着靶向治疗和免疫治疗的应用,脑转移的治疗已发生显著变化。目前包括外科治疗、全脑放疗、立体定向放疗、内科治疗在内的多学科综合治疗,目的是治疗转移灶,改善患者的症状和生活质量,最大程度地延长生存时间。近年来,抗血管生成药物与TKI、免疫治疗、化疗、放疗等常规方案的联合应用,已在脑转移患者中开展多项临床研究,有望带来更有效的治疗选择。

抗血管生成治疗在控制脑转移方面可能发挥重要作用。首先从作用机理来讲,抗血管生成治疗的主要目标是阻止恶性肿瘤新生血管生成,减少肿瘤中的氧气含量,延缓肿瘤生长。抗血管生成药物可使脑转移灶的血管正常化,使化疗和放疗发挥最佳疗效。并且与大多数化疗药物不同,抗血管生成治疗无需穿过血脑屏障即可实现抑制肿瘤生长。其次,临床前研究也证实抗血管生成治疗在脑转移患者中的应用价值,通过建立小鼠脑转移模型评估贝伐珠单抗治疗脑转移疗效的结果显示,贝伐珠单抗可渗透到脑转移灶内,产生抗血管生成活性,抑制肿瘤的增殖。最后,抗血管生成治疗还能有效减轻脑水肿症状,研究发现放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿的形成与VEGFR密切相关,贝伐珠单抗与VEGF结合,可防止VEGF与内皮细胞表面受体结合,减少内皮细胞增殖和新生血管形成,降低血管通透性,从而减轻脑水肿。因此贝伐珠单抗可能是肺癌脑转移患者很有前景的治疗选择。

抗血管生成治疗控制脑转移的临床疗效验证其抗脑转移机制。CTONG1509研究评估了贝伐珠单抗联合厄洛替尼应用于一线治疗伴脑转移的EGFR突变的NSCLC患者,结果显示贝伐珠单抗联合厄洛替尼较奥希替尼一线治疗更具获益趋势,中位PFS高达17.9个月(图3)。另一项单臂的1/2期临床研究纳入49例基因突变患者,评估贝伐珠单抗联合奥希替尼的疗效,结果同样显示6例可评估脑转移患者中,ORR达到100%(图4)。IMpower150研究显示贝伐珠单抗联合免疫治疗联合化疗在驱动基因阴性患者中也观察到显著延缓脑转移发生的趋势。

图3 贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比奥希替尼一线治疗伴脑转移的EGFR突变的NSCLC患者的中位PFS图4 贝伐珠单抗联合奥希替尼在可评估脑转移患者中的疗效

90%脑转移患者会发生脑水肿,属于晚期肿瘤中的危重症。根据其发生原因可分为放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿,临床中常见治疗药物包括类固醇激素、脱水剂和利尿剂,其作用非常有限。目前已经有多项小样本研究提示贝伐珠单抗治疗放射性脑水肿患者,临床症状可得到快速缓解。欧洲一项多中心研究对贝伐珠单抗、化疗、TKI治疗脑水肿的疗效进行分析,发现贝伐珠单抗治疗组患者的瘤旁脑水肿的体积下降最为显著,而其他治疗组患者的脑水肿体积却增加。在临床实践中我们也切实体会到许多重度脑水肿患者经过贝伐珠单抗治疗,得到奇迹般的逆转。在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)》中,专家组推荐使用贝伐珠单抗缓解放射性脑水肿,减轻患者症状。

贝伐珠单抗高效缓解伴恶性胸腔积液(MPE),提高生存获益

 

马俊勋教授:合并恶性胸腔积液(MPE)是肺癌最常见的并发症之一,发生率约为16%。伴远处转移患者MPE发生率高达20%。一项研究评估MPE对M1b期肺癌患者的预后影响,26000余例M1b期患者中约有5000例患者伴MPE,总生存率显著低于无MPE的患者。因此对于合并MPE患者采取相应治疗措施、改善其预后非常有必要。临床中传统的治疗方案为胸膜固定术及置管引流术,但存在诸多局限,其有效性和安全性也受到极大挑战。一项研究纳入100例MPE的患者,75例患者进行胸膜固定术,均采用滑石粉作为固定剂。通过评估术后胸腔积液复发及生存期等相关数据,超过1/3的患者在平均随访17天后出现胸腔积液复发。另一项研究探索置管引流术对比胸腔固定术在缓解MPE患者呼吸困难方面的疗效,发现置管引流术作用同样有限,且较胸腔固定术患者的生存期更短,安全性更差。因此传统治疗手段处理MPE疗效非常有限,需要寻找更有效的治疗策略。

MPE的发病机制较为复杂,与肿瘤血管生成、肿瘤血管通透性增加及肿瘤微环境相关。胸膜微环境中多种细胞与肿瘤细胞相互作用,共同造成恶性胸腔积液的产生。贝伐珠单抗精准靶向治疗VEGFR,阻止VEGFR与受体结合,抑制血管生成,还可恢复现存血管系统的抗通透性,从而提高缓解率,持续控制肿瘤生长,减少胸腔积液。一项在中国患者中进行的前瞻性、单中心、随机、对照临床研究中,评估贝伐珠单抗联合顺铂腔内给药治疗伴MPE的非小细胞患者的疗效,发现贝伐珠单抗联合化疗腔内给药可显著提高MPE缓解率,延长PFS。在腔内给药的最佳剂量方面,一项回顾性临床研究探索71例患者中贝伐珠单抗腔内给药的最佳剂量,发现低剂量组和高剂量组相比,患者中位PFS和总生存期(OS)无显著差异,但安全性更优。另一项Meta分析纳入16项的RCT研究,旨在评估不同剂量贝伐珠单抗治疗MPE的疗效,其中15项研究的单次给药剂量是5mg/kg,或是300mg,结果显示每两周一次联合给药的效果最佳,其次是每周一次。目前临床应用贝伐珠单抗联合化疗腔内给药的剂量是300mg,或是5mg/kg,两周一次,可带来最大获益。但该结论尚需头对头高质量的临床研究证实。除腔内给药外,也有多项研究评估静脉给药模式在治疗恶性胸腔积液中的疗效。多项回顾性研究及小样本随机对照研究均显示贝伐珠单抗联合化疗,无论腔内给药或静脉给药,均较单纯化疗显著提高MPE的缓解率。

综上所述,贝伐珠单抗联合化疗为伴MPE的肺癌患者带来全新选择,那么在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)》中,专家组推荐伴MPE的晚期非鳞非小细胞肺癌患者,可在全身治疗基础上联合或局部应用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素。

总结:抗血管生成治疗与免疫治疗、靶向治疗的联合使其焕发新的活力。IMpower150研究中的肺癌肝转移亚组证实其持久疗效和安全性。在脑转移患者中,抗血管生成治疗可有效缓解脑水肿,减轻患者症状、延长生存。在MPE的处理上,贝伐珠单抗的疗效显著优于其他传统治疗。原研贝伐珠单抗在中国已经上市11年,是非常经典的抗肿瘤药物,其疗效和安全性得到广泛证实。随着免疫治疗时代的来临,贝伐珠单抗将作为重要伴侣,加入到新型抗肿瘤治疗的“战役”中,站在新的“战场”,我们相信贝伐珠单抗能够发挥更大的价值。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境,并不断扩大社会资源,使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义:“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心,保障广大市民健康生活和工作,成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
我淘健康以大数据助力“健康中国”建设为理念,以“全民健康”建设为目标,提高全民健康素养,提升健康城市建设效果,以健康城市发展指数为依据,普及健康城市建设标准,加快推进实施“健康中国”战略。

 
 
 
 
 
 
 

我淘健康京智康打造海悦花园健康社区新样板

 

京智康助推“健康社区+健康小屋”数字化建设

 

我淘健康引领健康城市服务落地实践

转载请注明出处。

1.本站遵循行业规范,任何转载的稿件都会明确标注作者和来源;
2.作者投稿可能会经我们编辑修改或补充;
3.本站的原创文章,请转载时务必注明文章作者和来源,不尊重原创的行为我们将追究责任。
4.本站转载文章仅作行业分享,版权归原作者,如有侵权请联系(cccrea_service@wotaotao.com),我们会在第一时间删除;

相关文章
  • 柳光宇:双规格“中国籍”曲妥珠单抗持续为乳腺癌患者保驾护航

    柳光宇:双规格“中国籍”曲妥珠单抗持续为乳腺癌

  • 马长生:让创新降脂药落地基层,守护心血管健康

    马长生:让创新降脂药落地基层,守护心血管健康

  • 金洁:奥加伊妥珠单抗有望打破ALL治疗瓶颈

    金洁:奥加伊妥珠单抗有望打破ALL治疗瓶颈

  • 刘子玲:专病管理精准施治,抗癌抗疫双管齐下

    刘子玲:专病管理精准施治,抗癌抗疫双管齐下