2022年4月23日，“众望索托，肺癌罕见突变研讨会”于云端盛大召开。本次会议聚焦KRAS突变非小细胞肺癌的治疗进展与难点，众多肺癌领域知名专家学者相聚云端，围绕KRAS突变非小细胞肺癌诊疗现状及研究进展进行分享与探讨，并就博鳌创新模式进行分享与展望。

会议伊始，大会主席，中山大学肿瘤防治中心的王思愚教授在致辞中表示，近年来，随着诊断技术的发展与进步，在临床实践中发现非小细胞肺癌KRAS突变并不罕见，检出率约20%-30%。针对KRAS突变的治疗逐渐从化疗转变为靶向治疗以及免疫治疗等多种治疗方式，改善了这部分患者的治疗效果。今天我们将针对KRAS突变非小细胞肺癌的靶向治疗进展进行深入探讨。

王思愚教授致辞

学术分享环节由中山大学肿瘤防治中心王思愚和侯雪教授主持，中山大学肿瘤防治中心洪少东教授、南方医科大学珠江医院李辉教授、海南博鳌恒大国际医院栾天燕教授分别进行了精彩的内容分享。

王思愚和侯雪教授主持

洪少东教授就“KRAS突变在非小细胞肺癌靶向治疗的探索与思考”进行了精彩分享。洪少东教授指出，KRAS突变是肿瘤中常见的基因突变，针对KRAS突变的治疗手段进行过多种尝试，如直接靶向KRAS蛋白、干扰KRAS蛋白下游通路、干扰KRAS与细胞膜结合等。其中，直接靶向KRAS蛋白模式临床上已探索多年，开始时一直都被当做“不可成药（undruggable）”靶点，主要原因可能在于其蛋白结构，KRAS蛋白体积较小且表面较平滑，所谓平滑就是它除了能够与GTP/GDP所结合的“口袋”以外，没有适合其他的小分子结合的“口袋”，药物难以与底物竞争，KRAS与GTP的亲和力非常高，达到pmol级别，导致其很难成为药物靶向的靶点。直到2013年，Ostrem等人发现靶向KRAS G12C-GDP的半胱氨酸位点，解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结合的“口袋”问题，为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。

经过多种药物的筛选与不同的修饰和改造，索托雷塞（Sotorasib）应运而生，成为首个FDA获批的KRAS G12C抑制剂。索托雷塞（Sotorasib）是一种口服的小分子的、特异性的、不可逆转的KRAS G12C抑制剂，其特异性的与KRAS G12C蛋白结合，干扰KRAS G12C蛋白上GDP的解离，通过将KRAS G12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态，抑制KRAS介导的信号传导。2021年5月，FDA已宣布加速批准索托雷塞（Sotorasib）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，索托雷塞（Sotorasib）已被纳入NCCN指南，成为KRAS G12C突变患者的推荐方案。此外，2021年2月1日，索托雷塞（Sotorasib）被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗药物”，有望即将获批中国适应症。

索托雷塞（Sotorasib）的上市主要基于CodeBreaK100研究的结果，其I期剂量爬坡研究确定了索托雷塞（Sotorasib）的Ⅱ期推荐剂量为960mg，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，客观缓解率（ORR）为35%；II期研究共纳入126例局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，中位随访15.3个月，患者中位PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月，ORR达37.1%，超过80%的患者达到了疾病控制（DCR），中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，安全性较优，治疗相关的不良反应多轻微且可控。

此外，在临床应用方面，也需注意靶向药物单药治疗面临耐药的问题，KRAS抑制剂可能也不例外，探讨与其他药物联合治疗策略势在必行。目前，CodeBreaK 200研究、CodeBreaK 101研究等临床试验正在开展中，除了对联合治疗策略的探索，对于如结直肠癌、胰腺癌等存在KRAS突变的多种实体瘤也在进行探索。

洪少东教授分享

李辉教授就“KRAS突变肺癌治疗进展——（化疗，抗血管，免疫篇）”进行了精彩分享。李辉教授讲道，KRAS 12突变高发于胰腺癌（68.4%）、壶腹癌（48.1%）、阑尾癌（43.7%）、小肠癌（33.2%）、结肠癌（30.6%）和非小细胞肺癌（26.2%），其中KRAS G12C突变高发于非小细胞肺癌（12.4%）、小肠癌（4.3%）、结肠癌（3.2%）和壶腹癌（3.8%）。2020年吴一龙教授团队发表了一篇大规模的中国非小细胞肺癌患者KRAS G12C突变的临床特征和预后价值分析，该研究回顾性地分析了2016年1月到2019年9月间，多中心共4万余例接受过二代测序检测的非小细胞肺癌患者的数据，包含肿瘤组织样本和液体活检样本，结果显示，KRAS基因突变率为9.8%，其中29.5%为G12C位点突变，与non-G12C突变相比，KRAS G12C突变患者中男性患者比例更高（85.2% vs 67.4%,P<0.0001），与野生组患者相比，无论是KRAS突变还是KRAS G12C位点突变，都与OS缩短有关。

目前，化疗仍是KRAS突变肺癌的标准治疗模式，且含铂化疗是KRAS突变肺癌治疗的基石。不同化疗方案之间疗效可能存在差异，紫杉醇+铂相较于培美曲赛+铂显著延长患者PFS，但OS无明显获益。对于抗血管生成治疗，KRAS突变可刺激NF-kB通路上调VEGF和IL-8的表达，进而促进肿瘤血管的生成，KRAS突变肺癌患者抗血管药物治疗可能使患者获益更多，但目前报道不一，需要更多的研究加以证明。那么KRAS突变的患者应该怎么办？上帝关上一扇门，会开一扇窗，研究表明，KRAS突变可增加PD-L1 mRNA的稳定性，KRAS突变患者PD-L1表达水平较高，临床上也发现KRAS突变的患者似乎对免疫治疗的效果更好。Keynote042、CheckMate-057、OAK等研究也表明，KRAS突变患者或可从免疫治疗、免疫联合治疗中获益。此外，KRAS共TP53突变患者可能从免疫治疗中获益更多，KRAS共STK11突变患者免疫治疗预后较差。目前临床中还有多项研究正在进行中，期待免疫治疗和针对KRAS突变的靶向药物——索托雷塞（Sotorasib）能够带来更多更好的数据。

李辉教授分享

栾天燕教授就“博鳌创新模式面对面”进行了精彩分享。栾天燕教授首先介绍了海南博鳌乐城医疗旅游先行区的诞生和发展的背景及相关政策支持，推动了药物可及性，为患者带来更多获益。其次，栾天燕教授分享了两例在2021年8月17日索托雷塞（Sotorasib）落地海南博鳌乐城先行区后，应用索托雷塞（Sotorasib）治疗的病例。其中一例为2021年10月入院的首例应用索托雷塞（Sotorasib）治疗的KRAS G12C突变右肺腺癌IV期患者，该患者既往已经过四线治疗，包括化疗药物、靶向治疗药物、抗血管生成类药物、免疫治疗药物，但整体治疗效果不佳，临床症状较重，经索托雷塞（Sotorasib）治疗后，患者气短胸闷状况明显好转，大部分病灶得到明显缓解，治疗效果理想，目前患者仍在接受索托雷塞（Sotorasib）治疗。另一例为73岁KRAS G12C突变右肺腺癌IV期患者，因患者不耐受，仅接受了一线化疗联合免疫治疗，整体治疗效果不佳，经索托雷塞（Sotorasib）治疗后，症状和病灶都得到了明显缓解。目前团队中收治了10位经治KRAS突变非小细胞肺癌患者，其中已有部分患者实现了较长时间的肿瘤控制，临床获益明确，且索托雷塞（Sotorasib）治疗安全性良好。栾天燕教授表示，希望越来越多的新药落地，为患者带来生的希望。

栾天燕教授分享

在广东省人民医院汪斌超教授的主持下，广州市红十字会医院王林教授、中山大学附属第一医院林耿鹏教授、中山大学肿瘤防治中心区伟教授、南方医科大学南方医院卢笛教授、广东省第二人民医院卜俊国教授和广州市番禺中心医院邹国荣教授进行了热烈讨论。专家们表示，靶向药物索托雷塞（Sotorasib）的研发及CodeBreaK研究的数据为KRAS突变非小细胞肺癌患者带来令人欣喜的希望和指导意义，仍需进一步探索治疗策略，为患者带来更多的治疗选择；博鳌医疗先行先试模式是新的医疗模式的探索，使索托雷塞（Sotorasib）等新药可及，对部分患者来说，可以通过这个模式得到更好的诊治，获得生的希望。

汪斌超教授主持

专家讨论

最后，大会主席，中山大学肿瘤防治中心的王思愚教授再次表达了对与会专家的感谢。王思愚教授表示，虽然在探索KRAS突变治疗的道路上，有诸多尝试，疗效不佳，但索托雷塞（Sotorasib）等新药的出现或将改变这一现状,需更多临床试验以探索更多的治疗策略，未来可期。至此，本次会议圆满结束。

大会总结