DLBCL是一组异质性疾病，目前R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）作为DLBCL一线标准治疗的地位仍无法撼动，但接受R-CHOP方案治疗的患者中约有15%的患者为初始难治，另有20%～25%的患者在初始缓解后复发（多在2年内），约73%的一线治疗后复发/难治患者对后续挽救治疗无反应或无法接受自体造血干细胞移植（ASCT），因此复发/难治患者是目前DLBCL治疗的主要难点。此外，针对特殊人群，如老年体弱或存在高危因素（双/三打击、CD5阳性等）的患者，存在化疗耐受性差或一线标准方案治疗强度不足的问题。因此，进一步优化一线治疗，为这部分患者开发高效低毒的治疗方案也是研究者关注的重点。

提升R-CHOP方案疗效的思路之一是在R-CHOP方案的基础上加用新型靶向药物。目前临床可用的靶向药物包括BTK抑制剂伊布替尼、免疫调节剂来那度胺和组蛋白去乙酰酶抑制剂西达本胺等。在今年ICML大会上报告了一项来自上海瑞金医院赵维莅教授团队针对DLBCL以基因分层为指导的精准个体化治疗研究的结果，该研究对患者进行了个体化分层，在使用第一程R-CHOP方案治疗后，根据18种基因突变、BCL-2易位和BCL-6融合将患者分为六种遗传亚型：MCD、BN2、N1、EZB、TP53和NOS。MCD和BN2患者接受伊布替尼，N1和NOS患者接受来那度胺，EZB患者接受西达本胺，TP53患者接受去甲基化药物地西他滨，然后再继以标准R-CHOP方案治疗。研究共入组128例患者，每组64例，R-CHOP-X组患者的完全缓解（CR）率和总缓解率（ORR）分别为85%和91%，而R-CHOP组分别为65%和72%。中位随访14.1个月，R-CHOP-X组患者的1年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为96%和98%，R-CHOP组患者分别为79%和94%。研究结果表明，基因亚型指导的R-CHOP-X方案有望提高DLBCL患者的疗效。

事实上，传统的国际预后指数（IPI）评分在预后分层和指导治疗上已经不足以满足当下的临床需求，本课题近期也相继在血液及肿瘤学知名杂志British Journal of Cancer和British Journal of Haematology上刊登相关研究，构建了基于临床病理因素和转录组测序的Nomogram预后模型及免疫评分预后模型，其预后预测效能均显著优于传统的IPI评分，具有临床推广应用的价值。

此外，靶向B细胞受体CD79b的抗体-药物偶联物Polatuzumab vedotin（Pola）治疗复发难治性（R/R）DLBCL的疗效确切，既往Ib/II期研究提示，Pola与R-CHP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）联合治疗初治DLBCL患者的ORR为89%，2年PFS率为83%。鉴于此，2017年开展了Pola+R-CHP vs R-CHOP治疗初治DLBCL患者的多中心III期随机POLARIX研究，该研究预计在2026年结束，研究结果有望改写R-CHOP方案近20年的一线标准治疗地位。

JULIET研究和TRANSCENT研究证实了tisa-cel和liso-cel治疗R/R DLBCL的有效性和安全性，这两种CAR-T细胞也于2017年获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗R/R DLBCL。目前CAR-T的靶点以CD19为主，且多为单靶点，但靶向CD19表位缺失可能导致CAR-T治疗失败，因此目前针对CAR-T的研究主要集中在双靶点或多靶点的CAR-T治疗研发。如国内韩为东教授团队近期发表在顶尖期刊blood和leukemia杂志的I/II期研究使用靶向CD19和CD20的CAR-T细胞治疗R/R B细胞淋巴瘤，ORR达78%，中位PFS为27.6个月。另外，去年ASCO和ESMO会议上报道了CD19/CD22双靶向CAR-T细胞（AUTO3）联合PD-1单抗治疗R/R DLBCL的I/II期研究结果，单独使用不同剂量的AUTO3或联合帕博丽珠单抗治疗的患者ORR为68%，CR率为54%，且完全缓解的持续时间长，中位随访6个月仍有93%的患者维持CR。以上两种双靶点CAR-T治疗毒副反应均较小，细胞因子释放综合征（CRS）多为1-2级，神经毒性发生率较低。以上研究结果表明双靶点CAR-T治疗优于既往单靶点治疗，进一步提升CAR-T在R/R DLBCL患者中治疗效果。

针对不适合移植的DLBCL患者，我们课题组近期也在开展西达苯胺联合R-Gemox（CR-Gemox）挽救治疗序贯西达苯胺单药维持治疗的II期临床研究，初步研究结果也在2020年ASH年会上进行了报道。研究结果显示，CR-Gemox方案治疗R/R DLBCL患者的ORR达60.9%，CR率达34.8%，中位PFS为7.4个月，在双表达患者中同样表现出良好的治疗效果，ORR和CR率分别为66.6%和33.3%，毒性整体可控，主要的3-4级不良反应为血小板减少。研究目前仍在进行中，现已入组39例患者。

而在新型靶向药物方面，除了靶向CD19与靶向CD79b的药物外，目前也已有针对其他靶点的新的治疗药物研发并投入使用。今年EHA会议上报道了一项CD37抗体偶联药物Naratuximab emtansine（Nara）治疗R/R B细胞淋巴瘤的II期研究结果。CD37是一种淋巴细胞表面标记物，包括DLBCL在内的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）高表达CD37。临床前研究提示，Nara与利妥昔单抗对B-NHL存在协同抗肿瘤作用。I期临床研究也证实了Nara单药治疗在DLBCL中的安全性及有效性。这项II期研究共纳入100例患者，其中DLBCL 80例，其他NHL 20例。在76例疗效可评估的R/R DLBCL患者中，ORR为44.7%，CR率为31.6%。中位随访15个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到，82%的患者发生≥3级不良事件，主要是血液学毒性，8例因不良事件停药。上述结果初步证实了Nara在R/R DLBCL中的疗效及安全性，CD37也将成为R/R/ DLBCL治疗的新靶点。