人物专访

张会来:淋巴瘤免疫治疗与临床应用时机

字号+ 作者: 医脉通-llx 来源:医脉通血液科 2021-10-21 我要评论

天津医科大学肿瘤医院张会来教授就“淋巴瘤免疫治疗与临床应用时机”进行演讲。

吉林大学第一医院淋巴瘤专病联盟于2021年8月28-29日以线上会议的形式举办第7届吉林省淋巴瘤高峰论坛暨CSCO抗淋巴瘤专家委员会巡讲。本次论坛汇聚全国多位血液病专家,聚焦淋巴瘤靶向治疗新进展与临床选择。本次会上,天津医科大学肿瘤医院张会来教授就“淋巴瘤免疫治疗与临床应用时机”进行演讲,医脉通将报告的主要内容整理如下。

 

免疫检查点抑制剂

 

目前免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中存在多个研究方向,包括免疫分子新通路和肿瘤免疫逃逸新机制、耐药机制、更多更精准分子标志物的探索、治疗适应症的扩大、联合治疗方案等。除经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)外,PD-1单抗在各类淋巴瘤亚型的总缓解率(ORR)仍有提升空间,目前的临床研究显示,PD-1单抗单药治疗的完全缓解(CR)率仍较低,需要探索与其他药物、疗法(如其他免疫检查点抑制剂、放疗、免疫调控药物、细胞免疫治疗药物、靶向药物)的联合治疗方案。
 

免疫检查点抑制剂在霍奇金淋巴瘤(HL)中的应用

 
II期GHSH NIVAHL研究结果显示,纳武利尤单抗(Nivo)联合或序贯AVD方案一线治疗早期预后不良cHL的疗效出色,2年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率均超过98%。其中联合治疗组治疗相关不良事件的发生率相比于序贯治疗组更高(74% vs 56%)。张会来教授表示,Nivo-AVD方案在cHL一线治疗中的前景值得期待,目前III期SWOG S1826研究正在对比该联合方案和维布妥昔单抗(BV)联合AVD方案在初治晚期cHL中的疗效,期待未来研究结果的公布能够为cHL的一线治疗提供更好的策略指导。
 
今年EHA大会上公布的替雷利珠单抗治疗复发难治(R/R)cHL的II期研究3年随访结果显示,替雷利珠单抗治疗R/R cHL的ORR达到87.1%,CR率达到67.1%,中位PFS为31.5个月,中位OS未达到。长期随访结果证实了替雷利珠单抗的治疗活性和持续PFS获益,同时未发现新的安全性问题。张会来教授表示,期待后续随访时间延长后的研究结果,进一步验证替雷利珠单抗在R/R cHL中的疗效。
 
今年EHA大会上同样公布了Nivo联合DHAP方案作为R/R cHL自体造血干细胞移植(ASCT)前二线方案的研究结果。研究结果显示,该联合方案在R/R cHL患者中的ORR达到100%,CR率达到60%,同时安全性可控。该联合方案作为R/R cHL患者ASCT前治疗方案具有较好的疗效和安全性。
 
相比之下,Nivo单药方案在R/R cHL中的疗效略微逊色。今年ICML大会上公布了Nivo单药治疗ASCT失败后R/R cHL患者的Checkmate205研究5年随访结果。中位随访58个月时,Nivo治疗R/R cHL的5年PFS率为18%,5年OS率为71%。长期随访研究结果证实了Nivo单药治疗ASCT失败后R/R cHL的有效性和安全性。
 
2020年ASH大会上公布了帕博利珠单抗(PEM)联合GVD方案二线治疗R/RcHL的II期研究结果。该联合方案的ORR达到100%,CR率达到95%,95%的患者成功桥接后续ASCT。该联合方案作为R/R cHL患者的二线治疗方案缓解率高,耐受性良好,可有效桥接ASCT。目前计划开展研究探索该联合方案序贯PEM单药维持治疗的疗效,以探究ASCT能否推迟到cHL三线治疗。
 
BV-Nivo的无化疗方案作为R/R HL患者ASCT后的巩固治疗方案的前景同样值得关注。2020年ASH大会上公布的研究结果显示,该联合方案治疗R/R HL的18个月PFS率达到95%,18个月OS率达到98%。该联合方案对于高危R/R HL患者是一种较好的ASCT后巩固治疗方案,同时安全性可控。
 

免疫检查点抑制剂在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中的应用

 
过去5年间B-NHL中PD-1/PD-L1单抗研究结果进展有限,并未取得突破,但是相关研究中呈现出数个PD-1/PD-L1单抗的探索方向。首先PD-1/PD-L1单抗的应用转向特定类型的B-NHL,如在原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)中显示出积极的疗效;同时PD-1/PD-L1单抗的应用也转向某些特定阶段,如慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Richter转化期;另外,PD-1/PD-L1单抗的应用还转向联合治疗,如与表观遗传调控药物、单克隆抗体、其他靶向药物等的联合可能在部分B-NHL中具有协同作用。
 
PMBCL是PD-1/PD-L1单抗在淋巴瘤中获批的第二个适应症。PMBCL目前被认为与cHL遗传学背景相近,普遍存在PD-L1(9p24.1)异常。II期Keynote-170研究结果显示,PEM治疗R/R PMBCL的ORR达到41%,CR率达到14%。基于该研究结果,FDA批准PEM用于R/R PMBCL的治疗。
 
今年ICML大会上公布了BV-Nivo方案治疗R/R PMBCL的Checkmate436研究3年随访结果。该联合方案在R/R PMBCL中的ORR达到73%,CR率达到37%。中位缓解持续时间(DOR)为31.6个月,中位PFS为26个月,2年OS率达到76%。该研究结果显示,BV-Nivo方案可使R/R PMBCL患者获得持续缓解和长期生存获益,可作为R/R PMBCL患者的治疗选择。
 
Checkmate140研究对Nivo在复发难治滤泡性淋巴瘤(R/R FL)中的疗效和安全性进行了探索。虽然I期研究中Nivo治疗R/R FL的ORR达到40%,但是在II期研究中Nivo的ORR仅有4%,中位PFS仅为2.2个月。该研究结果显示,Nivo治疗R/RFL患者的活性非常有限,进一步证实FL肿瘤微环境的复杂性。今年ICML大会上同样公布了一项Nivo “免疫启动”,序贯Nivo联合利妥昔单抗一线治疗FL的II期研究结果。该研究结果显示,该无化疗方案毒性较低,ORR和CR率较高,或许可作为FL化疗方案的替代选择。
 

免疫检查点抑制剂在T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中的应用

 
PD-1/PD-L1抑制剂单药在复发难治外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)中的抗肿瘤活性一般,ORR约为17%-36.3%,CR率约为0%-27%,中位PFS约为2.5-3.2个月。但是表观遗传学药物和免疫治疗的联合在T-NHL中展现出较好的治疗前景,2020年ASH大会上公布的Ib/II期研究结果显示,信迪利单抗联合西达本胺治疗复发难治NKT细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的CR率达到44.4%,中位DOR为9.2个月,1年OS率为79.1%,1年PFS率为66.0%。信迪利单抗联合西达本胺治疗R/R ENKTL具有良好的抗肿瘤活性,同时安全性可控。
 
2020年ASH大会上同样公布了PEM联合罗米地辛治疗R/R T-NHL的I/II期研究结果。该联合方案的ORR达到50%,CR率达到40%。该联合方案在R/R T-NHL中同样具有较好的治疗前景。
 

抗体药物偶联物

 

BV的临床疗效已在多种CD30阳性淋巴瘤中得到证实,目前部分研究也在探索BV在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的疗效。2020年ASH大会上公布了BV联合利妥昔单抗和miniCHP方案治疗老年(≥75岁)DLBCL患者的研究结果。该联合方案的ORR达到86%,CR率达到67%。2年PFS率为60.6%,2年OS率为73.9%。该方案可作为老年DLBCL人群可行的治疗方案进行进一步的探索。
 
另一款抗体药物偶联物Polatuzumab vedotin(Pola)在淋巴瘤中的治疗前景同样值得关注。今年ASCO大会和ICML大会上公布了Pola联合利妥昔单抗和来那度胺治疗R/R DLBCL的Ib/II期研究结果。该联合方案的CR率为29%,中位随访9.7个月时,中位PFS和OS分别为6.3个月和10.9个月。该联合方案在R/R DLBCL患者中具有可耐受的安全性和有效性,需要进一步评价该联合方案的疗效,以解决R/R DLBCL患者未满足的治疗需求。
 
另有研究探索了Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗R/R B-NHL的疗效和安全性。该联合方案的ORR达到61%,CR率达到46%。中位随访6.8个月时,PFS率和OS率分别为57%和71%。Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗方案在R/R B-NHL中的治疗前景同样值得关注。
 

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法

 

ZUMA-2研究结果显示,CAR-T疗法brexucabtagene autoleucel(KTE-X19)在复发难治套细胞淋巴瘤(R/R MCL)中的ORR达到92%,CR率达到67%。在一线治疗开始后24个月内疾病进展(POD24)患者中的中位PFS为11.3个月,在非POD24患者中的中位PFS为29.3个月,中位DOR和OS均未达到。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血。
 
ZUMA-5研究则探索了CAR-T疗法Axicabtagene Ciloeucel(Axi-cel)治疗惰性淋巴瘤的疗效和安全性。2020年ASH大会上公布的研究结果显示,Axi-cel在FL中的ORR达到94%,CR率达到80%。中位随访17.5个月时,所有患者中位DOR均未达到,其中64%的FL患者在数据截止时持续缓解,12个月DOR率为71.7%。所有患者的12个月PFS率为73.7%,12个月OS率为92.9%。
 
ZUMA-12研究则探索了Axi-cel一线治疗高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)的疗效。研究结果显示Axi-cel的ORR达到92%,CR率达到75%,75%的患者在数据截止时仍持续缓解。最常见的≥3级不良事件为白细胞计数下降、贫血、脑病,≥3级细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性的发生率分别为20%和27%。
 
今年EHA大会上公布了ZUMA-5研究和SCHOLAR-5研究外部对照队列的比较结果。ZUMA-5队列治疗≥3线患者的ORR为94.2%,SCHOLAR-5队列为49.9%;ZUMA-5队列的中位PFS和中位OS均未达到,SCHOLAR-5队列分别为12.7个月和59.8个月。该研究结果显示,与目前R/R FL的可用疗法相比,Axi-cel在有意义的临床终点中表现出显著的统计学改善,体现了Axi-cel的持久治疗效果。
 
II期ELARA研究探索了CAR-T疗法Tisagenlecleucel(Tisa-cel)治疗R/R FL的疗效和安全性。研究结果显示,Tisa-cel治疗R/R FL的CR率为66%,ORR为86%,6个月DOR率和PFS率分别为94%和76%。该研究结果证实了Tisa-cel在R/R FL中的有效性和安全性,但是在近期公布的DLBCL二线治疗的III期BELINDA研究中,Tisa-cel并未获得阳性结果。
 

双特异性抗体

 

目前初期研究数据显示,两款CD20/CD3双特异性抗体Odronextamab和Mosunetuzumab在疗效和安全性上各具优势。2020年ASH大会上公布了Odronextamab治疗高度难治性B-NHL患者(包括CAR-T治疗无效患者)的研究结果,Odronextamab在R/R FL中的ORR为90%,CR率为70%;在既往未接受CAR-T治疗的R/RDLBCL中的ORR为55%,CR率为55%;在CAR-T治疗无效的R/R DLBCL中的ORR为33%,CR率为21%。Odronextamab治疗B-NHL的疗效良好,同时研究中未出现剂量限制性毒性。
 
2020ASH大会上公布的I/Ib期研究结果显示,Mosunetuzumab治疗R/R FL患者的ORR达到67.7%,CR率达到51.6%,中位DOR达到20.4个月。目前Mosunetuzumab已被FDA批准用于治疗接受过≥2线治疗的R/R FL患者,未来即将开展III期研究探索Mosunetuzumab联合来那度胺在R/R FL患者中的疗效。
 
今年ICML大会公布了Mosunetuzumab联合Pola治疗R/R B-NHL的Ib/II期研究结果。中位随访13.5个月时,该联合方案的ORR达到68.2%,CR率达到54.5%。目前该联合方案在R/RDLBCL中的II期扩展队列研究正在进行中,期待为R/RB-NHL患者带来更多获益。
 
今年EHA大会公布的研究结果显示,Mosunetuzumab一线治疗老年/身体状况不佳DLBCL患者的ORR达到61.5%,CR率为43.6%。早期临床数据表明,Mosunetuzumab单药治疗初治老年/身体状况不佳DLBCL患者具有较好的疗效和耐受性,为治疗选择有限的老年DLBCL患者提供了新的无化疗方案。
 

总结

 

张会来教授最后总结道:目前免疫治疗领域新药层出不穷,为患者带来治疗希望。免疫治疗与其他药物的联合应用进一步改善患者生存,是未来的发展方向。免疫治疗逐步从后线走向一线/二线治疗,让无化疗时代不再遥远。但是免疫治疗领域的道路并不平坦,如何在合适的时机选择恰当的免疫治疗方案,如何克服耐药,实现持久的临床缓解,仍有待进一步探索。期待未来精准免疫肿瘤学能够得到进一步发展,为广大淋巴瘤患者带来更好的治疗选择。
 
 
 
 
 
 
 

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

 

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