路瑾：系统性轻链型淀粉样变性诊治进展_京智康,家庭健康智能终端,大健康,我淘健康

为进一步促进血液病诊疗领域的交流与发展，由中国医师协会、中国医师协会血液科医师分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所承办的“中国医师协会第十五届血液科医师年会暨2021年中国血液病大会”于2021年7月23日-7月25日在大连召开。本次会上，北京大学血液病研究所路瑾教授进行了“系统性轻链型淀粉样变性诊治进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

系统性轻链型淀粉样变性的诊断进展

路瑾教授首先对系统性轻链（AL）型淀粉样变性的基本情况进行了介绍。AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并有进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。目前中国缺乏大型的AL型淀粉样变性的调查数据，进行肾活检的患者中约有4%诊断为AL型淀粉样变性。AL型淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官，其中肾脏和心脏是最常见的受累器官。AL型淀粉样变性患者大部分临床表现无特异性，但舌体肥大和眶周紫癜是AL型淀粉样变性较为特异的临床表现。

AL型淀粉样变性患者的预后具有较大的异质性，严重心脏受累的患者生存不足1年，但是I期患者通过自体造血干细胞移植（ASCT）可获得超过20年的生存，因此AL型淀粉样变性的早期诊断较为关键。虽然没有心脏受累的AL型淀粉样变性患者生存率较高，但仍有20%的患者总生存期（OS）不足5年。一项研究纳入了378例Mayo I期AL型淀粉样变性患者，进一步分析部分患者OS较短的原因，经过42个月的随访，研究结果显示心肌核磁阳性的患者（HR：5.36）和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞152pg/ml的患者（HR：3.18）死亡风险较高。

路瑾教授表示，目前AL型淀粉样变性的早期诊断仍存在较大困难。为提高AL型淀粉样变性的早期诊断准确性，首先应当培训心内科、肾内科、基层全科医生，让更多医生对该疾病有准确的认知；其次应当对单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）患者进行筛查，或在随访过程中关注MGUS患者的NT-proBNP和24小时尿蛋白水平，相关研究结果显示血清游离轻链（sFLC）升高也可提示AL型淀粉样变性的发生；另外，近年来转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性合并AL型淀粉样变性发生率增高，对于出现周围神经病变、心脏累及但是肾脏未累及的患者，以及AL型淀粉样变性治疗后血液学缓解情况较好但是心脏未缓解的患者，需要留意ATTR淀粉样变性合并AL型淀粉样变性发生的可能性。

系统性轻链型淀粉样变性的治疗进展

路瑾教授随后对近年AL型淀粉样变性的治疗进展进行了介绍。2019年ASH大会上公布的TOURMALINE-AL1研究结果显示，伊沙佐米联合地塞米松方案在复发难治AL淀粉样变性患者中并未展现出显著优于医生选择化疗方案的总血液学缓解率（OHR：53% vs 51%；P=0.762），但是该联合方案在复发难治AL型淀粉样变性患者中获得了更高的完全缓解（CR）率（26% vs 18%）、心脏缓解率（18% vs 5%）、肾脏缓解率（28% vs 7%）。

抗CD38单抗达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变性治疗中的运用同样值得关注。III期ANDROMEDA研究对比了VCd方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）和该方案基础上联合达雷妥尤单抗（D-VCd方案）在初治AL型淀粉样变性患者中的疗效。中位随访20.3个月时，D-VCd组中仍有40%的患者在接受达雷妥尤单抗的单药维持治疗。D-VCd组的总缓解率（ORR）为92%，血液学CR率为59%；VCd组的ORR为77%，血液学CR率为19%；两组达血液学缓解的中位时间分别为2.0个月和2.8个月，心脏缓解率分别为57%和28%，肾脏缓解率分别为57%和27%。

II期EMN22研究则探索了达雷妥尤单抗单药治疗IIIb期AL型淀粉样变性的疗效和安全性。研究结果显示，达雷妥尤单抗的ORR达到64%，CR率达到21%，但15%的患者出现至少1次治疗相关非严重不良反应（AE），35%的患者因疾病进展或安全性问题停止治疗。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是治疗复发难治血液系统恶性肿瘤的开创性疗法，相关研究也对BCMA CAR-T在1例继发性AL型淀粉样变性患者中的疗效和安全性进行了探索。研究结果显示，该患者在BCMA CAR-T输注后第28天达到血液学CR，在6个月时获得肾脏缓解。该患者在治疗6个月后仍处于微小残留病（MRD）阴性的CR状态，同时尿蛋白减少了78%。CAR-T疗法在AL型淀粉样变性治疗中的运用前景值得期待。

系统性轻链型淀粉样变性的治疗目标

路瑾教授表示，随着近年众多新药的出现，AL型淀粉样变性追求的治疗目标也有所改变。目前，AL型淀粉样变性追求的初始治疗目标应为非常好的部分缓解或更好（≥VGPR）的疗效。相关研究显示，达到CR的AL型淀粉样变性患者约59%可转化为器官功能的缓解，达到VGPR的患者约33%可转化为器官功能的缓解。因此，对于初治AL型淀粉样变性患者，疗效不应仅满足于达到部分缓解（PR）。今年EHA大会上公布的研究结果同样显示，仅1个疗程治疗后达到≥VGPR的患者生存率显著提升。因此，AL型淀粉样变性的治疗不仅需要追求缓解的深度，同时需要追求缓解的速度。

对于目前AL型淀粉样变性的治疗原则，路瑾教授总结道：对于初治AL型淀粉样变性患者，达雷妥尤单抗等部分新药的使用可以尝试提前，在患者脏器损伤情况恶化前尽早获得疾病缓解。对于达到MRD阴性的患者，可以考虑推迟进行ASCT。对于复发难治AL型淀粉样变性患者，维奈克拉、伊沙佐米、泊马度胺、苯达莫司汀等新药的使用值得进一步的探索。对于骨髓中浆细胞＞10%的患者，建议进行ASCT。维持治疗是否能为患者带来获益仍有待后续研究进行探索。

总结

路瑾教授最后总结道：AL型淀粉样变性的早期诊断目前仍存在较大困难，新型预后评判指标在AL型淀粉样变性的早期诊断中存在一定价值。在治疗方面，不同于多发性骨髓瘤，AL型淀粉样变性的治疗不仅需要追求缓解的深度，同时需要追求缓解的速度。相关研究结果显示，伊沙佐米联合地塞米松方案能增加患者的缓解深度；达雷妥尤单抗无论是单药还是联合VCd方案均可带来临床获益；CAR-T疗法在AL型淀粉样变性中的使用值得进一步探索。

路瑾教授

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所主任医师
中国医师协会血液科医师分会秘书
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会会长
中国老年医学会血液病学分会副会长
北京医师协会转化医学专业专家委员会副主任委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国研究型医院学会淋巴瘤学组副组长
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员

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