Castleman病（Castleman disease，CD）是一种罕见的血液系统疾病，临床上可分为单中心型（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型Castleman病（multicentric Castleman disease，MCD）。12月11日-14日，第63届美国血液学会年会（ASH）在线下线上同步召开。非常荣幸邀请到北京协和医院的李剑教授，就本届ASH关于Castleman病，特别是特发性MCD（iMCD）最新研究进展进行分享及点评。

来自美国宾夕法尼亚大学David教授团队的这项研究，纳入了68名iMCD患者，平均年龄35.8岁(14-61岁)；男性占54%；研究人群包括了白人(62%)，黑人(10%)，亚裔(15%)，其他(13%)；TAFRO亚型39人(57.4%)，非特指(NOS)型29人。对这些患者的外周血涂片进行分析发现，最常见的异常表现包括红细胞异常，如细胞大小不等(58.8%)、多色性(57.4%)、低色素(55.9%)和小细胞(50.0%)；47%病例还有血小板增大。而白细胞异常的检出频率则较低。通过比较NOS和TAFRO两种临床亚型发现，TAFRO亚型患者的红细胞大小不等（p=0.043）、低色素（p=0.002）、多色性（p=0.022）和巨大/大血小板（p<0.001）更为常见。

李剑教授点评

 

Castleman病缺乏特征性的临床表现和病理学特征，因此早期诊断较为困难。该研究从简单的血涂片入手，描述了iMCD患者的外周血涂片的形态学表征，总结出了部分常见的异常表现，并阐述了TAFRO亚型和NOS亚型之间的差异，具有一定的临床鉴别意义。

COVID-19的严重程度和死亡风险与白细胞介素-6(IL-6)水平密切相关，而iMCD患者也存在着高水平的IL-6。研究以C反应蛋白(CRP)作为IL-6生成的替代标志物，利用数学模型预测了抗IL-6靶向治疗阻断血浆IL-6活动的能力，并发现IL-6抑制作用依赖于全身的IL-6生成水平。研究认为，若患者炎症部位的IL-6水平高于血浆，则完全阻断血浆IL-6（即CRP水平正常）是获得临床疗效的最低要求。

对司妥昔单抗治疗MCD的关键研究数据进行分析显示，给药后第8天和第15天时患者的CRP水平均较基线时显著降低，这一结果对于基线时CRP高于或者低于40mg/L的患者均适用。同时也发现，对于基线CRP高于40mg/L的患者，单次给药后患者CRP水平第15天时较第8天时显著增高。结果提示，临床中应该依据常规CRP监测以及患者病理生理状态进行个体化抗IL-6靶向治疗。

李剑教授点评

 

司妥昔单抗关键研究是iMCD治疗领域唯一一项随机双盲对照研究，研究中每3周给药一次，研究验证了司妥昔单抗治疗iMCD的安全性和有效性。本次ASH中发布的数据显示，对于不同炎症水平的患者，司妥昔单抗均能有效降低CRP水平，控制炎症；同时也发现，部分给药前CRP较高的患者，给药2周后CRP可能会出现一定升高，提示我们在治疗中应密切监测患者疾病状态，包括CRP水平，及时进行干预，防止病情反复。

即使大部分iMCD患者经过司妥昔单抗等治疗可以获得完全持久的缓解，但是仍有少数患者会发生因疾病导致的死亡。研究通过分析ACCELERATE国际注册登记研究的iMCD患者，探寻疾病致死组与非致死组的的临床特征差异。研究共纳入72例患者，其中致死组(n=6)均为白人，33.3%为男性，年龄为15-66岁，包括4例透明血管型，1例混合型，1例不明。诊断到死亡的中位时间为586.2天。非致死组(n=66)包含不同人种，57.6%为男性，包括39例透明血管型，19例混合型，5例浆细胞型，3例不明。

初步结果提示，iMCD非致死病例组与致死病例组之间存在着实验室检验结果的差异。致死组患者在诊断时可能处于更严重的免疫失调状态（较低的IgM）和更高的出血风险（较低的血小板）。致死组患者的低血小板计数可能提示其为TAFRO亚型。因此，早期血小板计数可能是提示高死亡风险的预测因素。需要进一步的研究来探索血小板和炎症标志物对于预测死亡风险的意义。更大人群中的队列研究也可以探索实验室检查阈值，从而有助于识别出高死亡风险的患者。此外，研究还发现，致死组患者的CRP更高以及Hb更低，但未达到统计差异。

李剑教授点评

 

ACCELERATE研究是由国际Castleman病协作组CDCN发起的全球大规模CD真实世界研究。ACCELERATE研究本次发布的数据初步体现，iMCD患者在诊断时的疾病状态与死亡风险可能存在一定相关性，提示我们可以进行更多的研究来识别高风险患者，从而及时有效地干预疾病进展，改善预后。目前，中国Castleman病协作组CCDN专家也正在对我国CD患者大宗病例的临床数据进行回顾性收集和汇总分析，期待我们的数据尽快出炉。

单中心型CD定义为单个/区域淋巴结肿大，多中心型则定义为多个区域淋巴结肿大。研究探讨了仅在横膈一侧发生多个区域淋巴结肿大的CD患者（寡中心型，OCD）的临床特征是否类似于单中心患者。

本研究是一项国际注册登记研究，纳入了130名CD患者，包括单中心型（UCD，n=32)、寡中心型（OCD，n=29）和特发性多中心型（iMCD，n=69)。与iMCD相比，OCD与UCD无论在组织病理学亚型、临床症状、实验室检查结果方面都更为相似。在69例iMCD患者中，42 (61%)例为TAFRO亚型，27 (39%)例为NOS型。而29例OCD患者中，仅1例TAFRO，UCD组中无TAFRO。三组间在诊断时的肿大淋巴结个数也是不同的，iMCD平均8.4个，OCD和UNC分别为2.8和1个。OCD与UCD的临床特征相当，而iMCD明显更为严重，存在更严重的贫血、低蛋白血症、CRP水平等方面。而OCD与UCD相比，CRP和碱性磷酸酶水平相对更高。在接受司妥昔单抗治疗的患者中，49% iMCD患者和43%OCD患者持续缓解，提示抗IL-6靶向治疗可在不同亚型患者中实现获益。

李剑教授点评

 

本研究表明CD的临床异质性高，寡中心型的临床表现与单中心型相似。对于寡中心型，仍需进一步研究来评估不同治疗方式对患者的价值，例如究竟是采取类似UCD的手术治疗，还是类似iMCD的药物治疗？

 

 

 

 

 

 

李剑教授

• 主任医师, 博士生导师

• 北京协和医院血液科副主任, 主任医师, 博士生导师

• 中华医学会血液学分会委员

• 北京医师协会血液科医师分会副会长

• 北京医学会血液学分会委员

• 中华医学会血液学分会白血病学组委员

• 中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

• 中华血液学杂志编委

参考来源：

[1] 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中国Castleman病协作组. 中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志, 2021, 42(7) : 529-534.

[2] 贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床,2019(11):541-545.

[3] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153397.html

[4] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146568.html

[5] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150433.html

[6] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153840.html