特邀点评专家：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）  黄峻

2021年心衰进展盘点

 

 

指南更新，新研究迭出，重大突破出现，本文将就2021年度心衰进展做一盘点。

 

这是心衰管理的“地板”（即基本要求），基层医院要遵循，三级医院也要遵循；全科医师应执行，心衰专家也应执行。

实施过程中可以酌情“提高”水平，但不能降低标准。这些指标应该在指南中列为Ⅰ类推荐。

报告的依据是2017年1月至2020年10月，来自27个省、直辖市和自治区的34938例心衰患者。

据报告分析，我国心衰病因主要为高血压（占56.3%）和冠心病（52.8%），其次为瓣膜性心脏病（18.7%）和扩张型心肌病（16.8%）。

合并症主要为糖尿病、肾功能不全和房颤或房扑。

与美国心脏学会（AHA）的GWTG-HF项目同期数据比较，我国住院心衰患者年龄较小、女性比例较低，收缩压较低；心衰病因中高血压、冠心病的比例较低，扩张型心肌病和心瓣膜病则较高；合并症中糖尿病、房颤或房扑的比例也较低。

与既往资料相比，超声心动图和利钠肽的检查率，适用人群出院时肾素血管紧张素系统（RAS）阻滞剂［ACEI/ARB/ARNI（沙库巴曲缬沙坦）］、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂（螺内酯）使用率均明显增加，螺内酯使用率显著高于美国；提示我国心衰患者规范化诊疗水平有了提高。

但超声心动图、RAS阻滞剂、β受体阻滞剂使用率仍稍低于美国，ICD和CRT使用率则更低。

出院收缩压＜90 mmHg患者中使用率为15.9%；收缩压＜95 mmHg患者ARNI使用率为35.5%。

血肌酐＞ 265.2 μmol/L患者中ACEI或ARB使用率分别为6.1%和 8.2%；血肌酐＞221 μmol/L患者中ARNI使用率为7.9%。

植入前心功能I级有1.3%，LVEF＞35%患者占25.7%；植入前心电图QRS间期＜130 ms患者占55.7%。

ARNI的使用率明显高于美国，在收缩压＜95 mmHg患者中，高达45.2%；在血肌酐＞221 μmol/L的患者中为16.3%。应用CRT者符合I类推荐的仅47.2%，有禁忌证（Ⅲ类适应证）者却有25.7%。

表1  中国心衰医疗质量控制指标体系（第一版）

（点击可查看大图）

表2  2021ESC指南：急性心衰按临床表现和亚型特征的分类

（点击可查看大图）

旨在做好心衰的指南导向的医学治疗(GDMT)。这些问题有：

 

①如何基于证据和指南，启动和采用GDMT？

②如何实现最佳治疗？

③何时患者应转由心衰专家处理？

④如何做好多学科协调？

⑤如何提高患者的依从性？

⑥如何个体化处理特定患者群体？

⑦如何评估成本和效益？

⑧如何做好日益复杂的心衰管理？

⑨如何管理心衰的共病？

⑩如何进行姑息治疗和临终关怀。

这是有鉴于心衰治疗的复杂困难和GDMT的至关重要。这些原则可概述为：

 

①GDMT是心衰管理的基础，应列为优先；

②目标剂量与最佳结果相关，在无禁忌证和（或）可耐受时需达到目标剂量；

③尽早启动GDMT；

④优先排除GDMT的各种障碍，为此，需由专业团队处理；

⑤有效的容量负荷管理；

⑥妥善处理伴有的肾功能损害、高钾血症及症状性低血压，以提高患者对GDMT药物的耐受性，减少副作用；

⑦在GDMT达最佳剂量至少3至6个月后，可考虑器械治疗（CRT或ICD）作为一级预防举措；

⑧介入性三尖瓣瓣膜修复，用于伴慢性中度至重度三尖瓣关闭不全的有症状患者；

⑨心衰的康复治疗；

⑩考虑治疗的效价比，选择个体化最优方案；

⑾综合管理有利于优化GDMT，包括规则的随访、远程医疗和监控等。

依据新的证据，推荐HFrEF患者应用ARNI和钠-葡萄糖共同转运体-2（SGLT-2）抑制剂。在RAS阻滞剂适用时优选ARNI，这可以理解，临床研究证实在慢性稳定性心衰患者中，ARNI优于ACEI（PARADIGM-HF试验）；还主张出院前后的尚不稳定的心衰患者，也可以应用（PIONEER和TRANSISION试验等），从而将该药推到一个优选的新高度。

依据近几年的新证据，对心衰的分类（表2）、药物治疗、器械治疗、病因和（或）合并症的个体化处理，以及急性心衰的管理等提出了建议和推荐。

此为主要亮点。一般认为 “基石”药物须具备的条件：

RAS阻滞剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（即“金三角”）均完全符合上述条件。

SGLT-2抑制剂此前已在中国心衰基层指南（2019）和加拿大指南（2021），以及ACC共识（2021）中得到推荐，但只有ESC新指南才将其界定为“基石”，可与“金三角”相提并论。

这是认识上前进的一大步，因为在有的临床试验中，此类药物改善预后的作用主要依据复合终点（心血管死亡和因心衰住院）的显著降低，而其组分中的心血管死亡的降低，并未达到统计学上的显著性差异，而且在随机前的基础治疗中均包括可耐受剂量的“金三角”药物。

推荐层级“质”的提高，显然是由于这两年SGLT-2抑制剂新试验的成功，使其从众多心衰药物中脱颖而出，成为“广谱”的抗心衰药，适用于广泛的心衰人群，包括各种类型心衰如射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF），以及心衰全程如稳定性心衰和不稳定心衰等。

此为又一亮点。2016年ESC心衰指南中，HFmrEF名为射血分数中间范围的心衰，此次更名为射血分数轻度下降的心衰，英文缩写不变，而含义完全不同。

新名称赋予此类心衰更“接近”HFrEF的新身份。

因为分析一些临床研究[如 TOPCAT（螺内酯）和PARAGON（ARNI)）试验]，及既往研究[如CHARM（坎地沙坦）试验]资料，发现这些药物对射血分数在40%~50%的患者，均有一定的有益疗效。ESC新指南终于使HFmrEF患者有了可推荐的药物，即金三角包括ARNI（Ⅱb，B）。

此为亮点之三。

ESC新指南建议对AHF患者做二次评估，第一次为“床边评估”，依据有无充血和灌注不良，将患者区分为干暖、湿暖、干冷和湿冷的4种类型（俗称4格表分类）。这是沿用近20年的传统方法。

第二次依据临床表现和亚型特征进一步分类为急性失代偿性心衰、急性肺水肿、孤立性右心衰竭和心源性休克共4大类，后者中的每一种在机制、病因、血流动力学异常和临床表现上各具特点，需选择和采用相应的治疗方案（参见表2，有改动）。

其中的“主要临床表现”呈现出“4格表分类”的亚型特征。这4大类确为临床上，尤其重症心衰病房和重症监护病房（ICU）中常见，有助于精准识别和治疗。这两种分类方法并不矛盾，而是各有侧重，临床医生可兼收并蓄，综合应用。

既往治疗HFpEF的临床研究均不能降低患者的死亡和改善预后[坎地沙坦（CHARM-Preserved，2003）、培哚普利（I-Preserve，2005）、厄贝沙坦（I-Preserve，2005）、螺内酯（TOPCAT，2014）、RAS阻滞剂的荟萃分析（Solomon SD，2017），以及ARNI（PARAGON-HF研究，2019）]。

EMPEROR-Preserved为大样本RCT研究，纳入左室射血分数（LVEF）＞40%的患者。

结果证实了恩格列净（10 mg/d）的良好效果：与安慰剂比较，显著降低主要复合终点（心血管死亡和因心衰住院）风险21%，包括有或无糖尿病的亚组均与整体研究结果一致。

这是HFpEF首次成功的研究，恩格列净成为唯一可改善HFpEF患者预后的药物。

EMPULSE（恩格列净改善AHF患者预后的研究）结果于11月14日在美国心脏学会（AHA）大会上公布。

纳入AHF住院患者530例。主要终点为死亡人数、心衰相关事件、首发心衰事件或堪萨斯城心肌病问卷（KCC）得分的临床结局。

随访90天。结果表明，恩格列净（10 mg/d）与安慰剂比较，患者临床结局的获益显著增加36%，包括全因死亡率降低、心衰事件减少和心衰症状及KCC评分改善等。有或无糖尿病患者同样获益。

这是首次在AHF患者中证实了口服药恩格列净的疗效和安全性。但该试验样本量较小，随访时间不够长，其结果有待进一步证实。

纳入SGLT-2抑制剂治疗的15项大样本RCT研究，证实此类药较之安慰剂，可显著降低心衰患者心血管死亡或心衰住院的风险26%（P ＜ 0.001）；其中HFrEF（N=12203）和HFpEF（N=3738）患者风险的降幅相似[辛格（Singh AK）等，2021]。

索格列净在失代偿加重的糖尿病心衰患者早期（出院前后3天）起始应用，和安慰剂比较，可使心血管死亡、因心衰入院或紧急就诊（首次和再发）风险（主要复合终点）显著降低33%，且不良反应无差异，提示安全性和耐受性良好（SOLOIST-WHF试验）。

急性心肌梗死（AMI）后的二级预防，RAS阻滞剂ACEI或ARB的应用没有争议。

对于慢性心衰，ARNI优于ACEI或ARB亦有确凿证据（PARADIGM-HF），但AMI后患者应用ARNI是否也优于ACEI或ARB，则尚不清楚。

大样本、双盲、阳性药物对照的PARADISE-MI试验回答了这个问题。

纳入AMI后0.5~7天、LVEF≤40% 和（或）短暂性肺淤血，并伴危险因素的患者。

76%为ST段抬高型心梗，87%接受了经皮冠脉介入治疗（PCI）；LVEF平均为37%，基利普（Killip）≥2级占58%。

结果表明，与ACEI雷米普利相比，ARNI并没有显著降低主要终点的发生率。提示各种RAS阻滞剂ACEI/ARB/ARNI，可同样应用于AMI后患者。

晚期心衰主要指心功能Ⅳ级患者，是临床试验的“盲区”，纳入的病例很少，又是治疗上的难题，前进一步就是平均寿命仅半年的终末期心衰。

ARNI的良好疗效让人充满期盼，需要了解此类患者的耐受性和临床结局影响。

LIFE研究即为这一目的而设计和实施。由美国著名心脏病学和心衰专家布劳恩瓦尔德（Braunwald E）团队主持，美国国立卫生院（NIH）给予资助。

结果表明，ARNI与ARB缬沙坦比较，主要终点N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）水平均未降至基线以下，曲线下面积（AUC）亦无显著差异；也未降低二级终点心血管死亡或心衰住院的风险。

提示晚期心衰应用ARNI并不优于缬沙坦；对于可以耐受RAS阻滞剂患者，ACEI/ARB和ARNI可同等应用，但ARNI引起的高钾血症较多，需注意。

“金三角”和利尿剂应成为HFrEF患者的初始和基本方案。“金三角”（包括ARNI）应努力达到目标剂量或耐受剂量。利尿剂应使患者处于“干重”状态，并以小剂量维持。

慢性稳定性心衰和失代偿的不稳定性心衰（SOLOIST-WHF试验）主要推荐恩格列净或达格列净，因其证据更多；由于对心衰的血流动力学、血压、电解质和肾功能影响小，可早期应用，如急性心衰出院的前后，以及“金三角”药物因不良反应而暂不能用或仅用小剂量时；伴糖尿病患者可用作起始治疗，成为初始和基本方案成员之一。

伴糖尿病的心衰患者，该药应用后，原有降糖治疗宜作调整，以形成更适合的方案。

近几年的系列临床研究产生了宝贵的新信息和新证据，可更客观地评价其优势和局限，从而推荐用于心衰的适宜人群：

 

①慢性稳定性HFrEF、心功能Ⅱ级和Ⅲ级的患者最为适用（PARADIGM-HF试验），优于ACEI/ARB而列为优选；

②不稳定性心衰包括出院前后患者的起始应用，或未曾用过ACEI/ARB患者的初始应用，已得到ACC共识推荐（PIONEER和TRANSITION试验等），但ESC新指南持保留态度，推荐级别仅ⅡB，认为这些试验样本量小，采用替代终点而非预后终点；

③ARNI的利尿作用值得重视，可协助消除液体潴留，明显改善症状，因而对于明显容量超负荷、无低血压的心衰患者，可考虑早期加用；

④心功能Ⅳ级即晚期心衰：ARNI和ACEI/ARB疗效不分伯仲，可同等应用（LIFE试验）；

⑤AMI后伴有心功能降低或障碍，或伴初发肺淤血的患者，作为预防心衰、延缓进展和改善预后，ARNI也并不优于ACEI/ARB，应一视同仁（PARADISE-AMI试验）。

伊伐布雷定适用于窦性心律≥70~75次/分的HFrEF患者。

心率增快是心衰进展和预后不良的危险因素，因而降低心率可改善症状和降低再住院率（SHIFT试验）。地高辛适用于房颤伴有快速心室率的患者，或伴明显低血压患者。

维立西胍和肌球蛋白激动剂已在国外应用，中国尚未上市。

该药可显著降低HFrEF患者的心血管死亡或心衰住院（主要终点）的风险10%（VICTORIA试验，2020），ESC新指南推荐用于“金三角”后仍有症状的心功能II~IV级的患者。

该药也得到ESC新指南的推荐，可显著降低HFrEF患者的主要复合终点心血管死亡或心衰的风险，但二级终点心血管死亡并未显著减少（GALACTIC-HF试验）。

面对心衰的复杂性，又有众多的药物和器械治疗方法，怎么办？

如上分析，药物治疗可采用如下步骤。首先采用利尿剂和金三角作为初始和基本方案，并达到优化。接着应在心衰全程尽早加用SGLT-2抑制剂，伴糖尿病患者，可与初始方案同步。

随后酌情应用伊伐布雷定和地高辛。

将会上市的维立西胍和肌球蛋白激动剂宜在SGLT-2抑制剂后用于仍有症状的心衰患者。

经3~6个月标准和优化治疗后酌情考虑器械治疗的可能性和必要性。

优先应用恩格列净，也推荐应用ARNI、螺内酯以及利尿剂、β受体阻滞剂、其他RAS阻滞剂等，以改善症状和（或）改善预后，尤其某些特定的亚组人群。其余的治疗原则一如既往。