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人物专访

魏旭东:TKI用于急性淋巴细胞白血病患者的治疗进展

字号+ 作者:医脉通 来源:医脉通血液科 2022-04-18 我要评论

急性淋巴细胞白血病(ALL)是成人白血病中较为常见的一种,其中费城染色体(Ph)阳性是ALL最常见的细胞遗传学特征。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是成人白血病中较为常见的一种,其中费城染色体(Ph)阳性是ALL最常见的细胞遗传学特征。随着近几年的研究进展,尤其是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用,Ph+ ALL患者的缓解率和生存率得到了极大提升。在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会(CCO)上,河南省肿瘤医院魏旭东教授以“第三代TKI用于ALL的治疗进展”为题,从三个部分展开了相关介绍。

 

 
一二代TKI治疗Ph+ ALL的获益与局限性
 

 

魏旭东教授首先介绍了Ph+ ALL的发病率、生存率等情况。ALL约占成人白血病的20%,Ph+ ALL占ALL患者的25%。与Ph- ALL相比,Ph+ ALL患者预后较差,5年无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率更低。20世纪90年代之前,Ph+ ALL患者仅能依靠单纯化疗,预后较差,3年OS率<30%;90年代之后,由于异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)的引入,患者预后得到一定改善,2年OS率达到40%-50%,3年OS率为36%-44%;2006年,随着TKI加入到Ph+ ALL患者的治疗队伍中,ALL的预后得到明显改善,CR率达到95%-100%,5年OS率达到38%-71%。NCCN指南(2021 v4)也肯定了TKI在Ph+ ALL基础治疗中的地位,其具体推荐如图1。

 

图1

 

魏旭东教授表示,虽然一二代TKI使Ph+ ALL患者的缓解率升高,但仍有一定的局限性——患者的复发率高。BCR-ABL1激酶区基因突变是一二代TKI治疗后复发的主要原因。魏旭东教授表示,Ph+ ALL患者在TKI治疗前,就存在很高比例的BCR-ABL1激酶区的基因突变。魏旭东教授最后对该部分内容总结如图2。

 

图2

 

 
三代TKI治疗Ph+ ALL的优势
 

 

基于上述引起治疗局限的基因突变,三代TKI被研发,其中三代TKI Ponatinib(普纳替尼)获得FDA批准,批准适应症为:不适用一二代TKI的Ph+ ALL患者;T351I突变Ph+ ALL患者。NCCN指南(2021 v4)也推荐了三代TKI作为一线治疗,且是联合hyper-CVAD方案的首选TKI。

 

魏旭东教授首先介绍了三代TKI药物在初诊Ph+ ALL患者中的临床试验进展。2018年MD安德森癌症中心发表了一项三代TKI联合化疗用于初诊Ph+ ALL患者的研究,数据表明患者CR率达到100%,主要分子学缓解(MMR)率达到97%,MRD阴性率为99%,完全分子学缓解(CMR)率达到83%;3年EFS率和OS率分别为70%和76%。2021年PONALFIL研究也公布了类似的研究结果,与伊马替尼联合化疗相比,三代TKI联合化疗用于初诊Ph+ ALL患者能够显著提高生存率和缓解率。

 

那么对于老年或不适合强化化疗/移植(unfit)患者,三代TKI疗效如何呢?魏旭东教授表示,从2021年INCB84344-201试验公布的研究结果,我们可以看到三代TKI联合激素用于老年或unfit患者后,24周完全血液学缓解(CHR)率达到86.4%,中位EFS为14.3个月,抑制率为11.4%;中位CMR为11.6个月,24周CMR率40.9%。

 

魏旭东教授接着介绍了三代TKI在复发/难治Ph+ ALL患者中的临床研究进展。2013年PACE研究公布了其研究结果,二代TKI耐药或不耐受的Ph+ ALL患者使用三代TKI后,6个月主要血液学缓解(MHR)率41%,主要细胞遗传学缓解(McyR)率47%,完全细胞遗传学缓解(CcyR)率38%,12月OS率40%,中位OS为8个月;结果表明单药三代TKI用于复发/难治患者疗效良好。2022年BLOOD杂志上发表了一项回顾性研究,结果表明T315I突变或复发/难治Ph+ ALL患者使用三代TKI后,CR/CRi率达到89.5%,MRD阴性率73.7%,MMR率57.9%,CMR率42.1%;无特殊治疗相关不良事件。2021美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了一项三代TKI联合贝林妥欧单抗治疗初诊或复发/难治Ph+ ALL患者的疗效初步结果,终末随访14个月,CMR率高达86%,1年OS率为94%。魏旭东教授表示该研究结果给老年或unfit Ph+ ALL患者带来了十分有前景的治疗选择。魏旭东教授最后对该部分内容总结如图3。

 

图3

 

 
国内获批的三代TKI——奥雷巴替尼
 

 

奥雷巴替尼是中国首个获批的第三代TKI,该药物能够与处于非活化状态和活化状态的BCR-ABL结合,强效抑制野生型和包括T315I耐药突变在内的多种突变类型的BCR-ABL蛋白。奥雷巴替尼IC50浓度较低,且其对T315I突变的抑制强度较高。

 

魏旭东教授表示,在第63届美国血液学学会上,壁报展示了正在进行中的奥雷巴替尼治疗难治性慢性髓系白血病和Ph+ ALL的1b期桥接研究,该研究预计结束时间为2024年1月31日;魏旭东教授表示对该试验的研究结果十分期待。

 

 
总结
 

 

魏旭东教授最后总结道,随着一二代TKI应用于Ph+ ALL患者,Ph+ ALL治疗步入了TKI时代,但是一二代TKI存在一定局限性。相较于一二代TKI,无论是在初诊,还是在复发/难治Ph+ ALL患者中,三代TKI能够显著提高缓解率和生存率,给患者带来更有希望的治疗选择。

 

 
 
 
 
 
 

魏旭东 教授

  • 河南省肿瘤医院(郑州大学附属肿瘤医院)血液科主任、二级教授、博士生导师

  • 中国医师协会血液科医师分会委员 

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

  • 中国医药教育协会白血病分会副主任委员

  • 中国临床肿瘤协会白血病联盟常委

  • 中国免疫协会血液免疫专业委员会常委

  • 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

  • 中华血液学杂志和白血病淋巴瘤杂志编委

  • 河南省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员

  • 第一/通讯作者在“传统”中华牌杂志发表论文100篇

  • 主持国家自然科学基金面上项目两项

  • 创立“干白沙”方案治疗急性髓系白血病

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