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盛志峰:浅谈肢端肥大症患者的诊断现状

字号+ 作者:医脉通内分泌科 来源:医脉通内分泌科 2022-05-10 我要评论

肢端肥大症(以下简称肢大)是以生长激素(GH)分泌异常增多为特征的内分泌疾病

导读:肢端肥大症(以下简称肢大)是以生长激素(GH)分泌异常增多为特征的内分泌疾病,而过度分泌的GH和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可对全身多个器官和系统产生广泛影响。肢大常起病隐匿、进展缓慢、临床症状复杂多样,延迟诊断长达4.5~9.0年以上,显著增加患者并发症发生率和治疗难度。早期发现、早期诊断对于肢大患者预后极为重要。本文将就肢大患者的诊断评估方法进行深入探讨。

 

不容乐观:肢端肥大症的诊断延迟现状

 

肢大的诊断延迟常见,1960年-1980年诊断延迟可达10-20年,虽然有缩短的趋势,但2000年以后仍达4-5年之久。一项观察性研究1分析了诊断延迟和并发症及死亡率的关系,研究纳入瑞典国家患者登记处2001年-2013年间诊断的603例肢端肥大症成年患者(诊断时的平均年龄为51.8岁),根据第一个并发症至诊断的时间将整个研究的患者分为无诊断延迟、诊断延迟1年-<5年、诊断延迟5年-<10年、诊断延迟>10年四类,对四个组别进行对比,发现延迟诊断的平均时间为5.56年,延迟诊断可导致肢大患者并发症及死亡率进一步增加(图1)。肢端肥大症的早期识别可减少治疗负担和社会心理学问题,有助于及时开始治疗,并可能最大限度地减少过度生长激素的永久影响2 

 

图1 延迟诊断增加患者并发症数量(A)和死亡率(B)

 

权威推荐:肢端肥大症的诊断

 

垂体GH腺瘤所致肢大患者的临床表现包括GH和IGF‑1过量分泌所致临床症状(肢体与面容改变,长期暴露于过量GH和IGF-1可引起心血管及代谢等多种并发症)、腺瘤局部侵犯所致症状(头痛、视功能损害、颅神经受累症状及高催乳素血症等)、腺垂体功能减退、垂体卒中和其他临床表现3。《中国肢端肥大症诊治共识(2021版)》3指出,当临床怀疑肢大时,应检测患者空腹或随机血清GH、IGF‑1水平,必要时行口服葡萄糖生长激素抑制试验(OGTT‑GH抑制试验)明确诊断。

 

GH:肢大患者GH水平升高,但正常人应激状态下GH分泌也会升高,故不推荐单纯依赖空腹或随机GH水平作为诊断肢大指标。当随机GH<1.0μg/L且IGF‑1水平在正常范围内可除外活动性肢大。
 
IGF‑1:血清IGF‑1检测是肢大的重要生化诊断指标,推荐用于存在典型肢大临床表现的患者,以及因睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压或垂体占位等疑诊患者的筛查。健康成人的IGF‑1水平随着年龄增长逐渐降低,因此应以年龄和性别匹配的正常范围作为参考指标。此外,妊娠期和青春期IGF‑1水平会升高;全身炎症状态、慢性肝病、肝硬化、营养不良和神经性厌食、糖尿病控制不佳以及甲状腺功能减退症患者的IGF‑1水平可能降低。
 
➤OGTT‑GH抑制试验:推荐采用口服葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值(OGTT‑GH谷值)明确肢大诊断,并推荐肢大诊断标准为OGTT‑GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT‑GH谷值<1.0μg/L,但IGF‑1 水平升高,仍建议进一步评估肢大诊断的可能性,必要时密切随诊。
 
综上,IGF-1生化筛查是肢端肥大症诊断的第一步,OGTT-GH被认为是肢端肥大症诊断的金标准4。临床实践中,国内外指南对于诊断指标是否保持一致推荐?IGF-1检测有哪些影响因素?不同指南的OGTT-GH谷值截断值是否相同?OGTT-GH抑制试验有哪些影响因素?我们将进行一一探讨。

 

众说纷纭:肢端肥大症的诊断存在诸多争议

 

首先,对于肢大的诊断指标的推荐程度,国内外指南并不统一。2014版《肢端肥大症内分泌学会临床实践指南》5推荐对有典型肢端肥大症临床表现的患者,特别是有肢端和面部特征的患者,进行IGF-1水平检测。2021年2月Pituitary发表了《垂体协会肢端肥大症诊疗指南更新》6指出,由于GH呈脉冲式分泌,不推荐根据随机GH诊断肢端肥大症。肢端肥大症患者GH水平和OGTT-GH谷值受年龄、体质指数(BMI)、性别和雌激素使用等诸多因素的影响,血清IGF-1水平是反映疾病程度的最佳指标。最新发表的一篇肢大生化诊断的相关综述同样指出,临床怀疑肢端肥大症的患者,首先建议测量IGF-1水平,而IGF-1水平低于年龄和性别正常上限可有效排除肢端肥大症的诊断。对于临床特征提示肢端肥大症的患者,IGF-1升高通常足以完成诊断,OGTT可作为验证试验7
 
然而IGF-1检测受多重因素影响,诸如胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)可能会干扰IGF-1的检测、国际标准、参照值随年龄而变化、不同的研究因使用不同分析方法而存在差别等,均会导致IGF-1的检测存在一定困难8
 
一项纳入美国、加拿大和欧洲的12个队列,包括15,014名受试者的多中心研究,旨在根据国际指南开发和验证一种全自动化学发光免疫分析方法(IDS-ISYS),并建立基于该检测方法的年龄和性别调整的参考区间。最终得到基于IDS-ISYS的大样本健康人群的IGF-1正常值(图2)9

 

图2. 大样本健康人群正常值

 

目前,IGF-1检测的免疫分析试剂盒多样,液相色谱质谱联用(LC-MS)检测也有应用。一项横断面、多中心、队列研究中,采用8种免疫分析方法检测了911名健康成年人(18-90岁)的IGF-1水平,旨在基于法国普通成年人的大量随机样本建立8个IGF-1检测试剂盒的标准化数据。结果显示,尽管样本均来自相同的健康人群,但不同检测方法所获取的IGF-1参考范围存在差异,不同方法间的一致性为中等到良好10。然而,LC-MS/MS与免疫分析两种检测方法的一致性总体上较差,免疫检测值高于LC-MS检测结果,提示存在显著偏倚11
 
因此,在评估和监测生长激素紊乱患者时,必须考虑到不同检测方法的差异。同时也提示,在整个随访过程中,对同一患者应采用相同的IGF-1检测方法。
 
2014版《肢端肥大症内分泌学会临床实践指南》5推荐对于IGF-1水平升高或不明确的患者,推荐进行OGTT-GH谷值>1μg/L用于确诊肢端肥大症。随着高灵敏度GH测定方法的广泛应用,GH的检测低限可达0.10~0.30μg/L,部分国家指南推荐 OGTT‑GH谷值诊断界值降至0.4μg/L12,13,尽管这个较低的临界值可能不会进一步改善代谢结局,也不会显著影响达到生化缓解的患者的百分比;而中国指南仍推荐肢大诊断标准为OGTT‑GH谷值≥1.0μg/L3。OGTT-GH谷值水平受患者年龄、BMI、性别、雌激素水平、葡萄糖耐量、糖尿病、既往使用降糖药物和生长抑素类似物治疗等多种因素影响。
 
一项纳入525名健康成年人的多中心、前瞻性和回顾性队列研究结果显示14,BMI、性别、服药含雌激素的口服避孕药(OC-EE)是影响OGTT-GH谷值检测的主要因素。对于OGTT-GH谷值,超重/肥胖患者(BMI≥25 kg/m2)显著低于BMI<25 kg/m2;男性GH谷值显著低于绝经前女性(无论是否服用OC-EE);女性受试者中,服用OC-EE的绝经前女性OGTT-GH谷值显著高于未服用的女性,但未服用OC-EE的绝经前女性与绝经后女性间无显著差异(图3)。研究也进行了性别、BMI、服用含雌激素口服避孕药受试者的OGTT-GH谷值截断值的探讨,其中,服用OC-EE的绝经前女性的OGTT-GH谷值截断值为2.5μg/L(表1)。

 

图3. 口服含雌激素的避孕药是影响OGTT-GH谷值检测的主要因素

 

表1 不同性别和BMI组OGTT-GH谷值截断值

 

总结

 

综上所述,肢大作为一种复杂的内分泌代谢疾病,早期筛查诊断有助于降低并发症,进一步改善患者结局。虽然GH和IGF-1的检测方法仍具有一定的局限性,临床诊断存在诸多争议,但二者目前依然是肢大诊断的标准指标。在诊断肢大时,需要综合考虑各种影响因素,结合GH和IGF-1水平,重视临床表现、垂体影像学检查、其他垂体轴功能评估等全面临床分析。

  

专家介绍

盛志峰 教授

 

•医学博士/博士后

•代谢内分泌科主任医师

•中南大学湘雅二医院健康管理中心主任

•中华医学会内分泌学分会委员

•中华医学会内分泌学分会垂体组委员

•中华医学会内分泌学分会骨代谢学组副组长

•中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

•中国医师协会内分泌代谢科医师分会副总干事长

•湖南省医学会内分泌专业委员会委员

•湘雅二医院代谢内分泌科下丘脑垂体亚专业方向负责人

•获得2011年IOF亚太地区会议青年研究者奖

•入选“湖南省225高层次人才计划”

•入选“中南大学531人才计划”

•担任2本国内核心期刊编委,10余种SCI期刊通讯评审

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境,并不断扩大社会资源,使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义:“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心,保障广大市民健康生活和工作,成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
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