章振林教授：2015年制定的《骨代谢生化标志物临床应用指南》是在廖二元主任委员的带领下，由执行组长华西医院内分泌科的陈德才教授领衔，组织中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的常委和委员进行编写的。考虑到过去6年国内外有很多对骨转换指标临床应用的更新和进展，尤其在中国，骨转换指标用于临床诊断、疗效评估等方面的重要进展，我们医院也建立了自己的正常值参考范围。指南更新势在必行。

新版指南涵盖指标的范围虽有缩小，将骨代谢生化标志物修改为骨转换生化标志物，主要是为了紧扣目前关注度更高的骨质疏松症以及骨矿盐疾病。所谓的骨转换指标是指维护骨骼稳态重要的标志物，包括骨形成标志物和骨吸收标志物；此外，新指南还保留了与骨转换指标密切相关的两个重要指标，甲状旁腺素（PTH）和25羟维生素D（25OHD）。

借此机会，我想特别感谢此次指南制定的执行组长李梅教授、副组长夏维波教授，以及执行副组长岳华教授和北京协和医院内分泌科的王鸥教授，多次参与指南制定的讨论和修改，感谢全体委员、常委、青年委员对这项工作的大力支持，使这项工作得以在很短时间内能完成。

岳华教授：BTMs这一概念提及了很多年，应用也比较多，但实际应用中还存在很多误区，包括对其认知的缺乏。本次指南的出台，对检测方法，包括适用人群、参考范围，以及临床意义等方面都给出了非常明确的指导，对于规范临床应用BTMs具有非常重要的意义。

在临床中会存在很多误区，比如有很多医生不明确BTMs如何检测。以检测β-Ⅰ型胶原交联羧基端肽（β-CTX）为例，患者需要空腹清晨采血，而很多医生却告知患者可以下午两点随来随测。还有一些医生不明确BTMs的使用价值，比如某患者BTMs水平较高，他可能会判定该患者不适合使用促骨形成药物，而处方骨吸收抑制剂。或者某患者BTMs水平不高，他会认为该患者不适合用骨吸收抑制剂，而一定要用促骨形成药物。这些都是误区。BTMs的选择可以作为一个重要参考，药物的选择还需要根据患者综合病情，包括疾病的基础状态、严重程度、骨密度、是否合并骨折、是否联合用药，以及患者的经济条件等等。

其次，如果对BTMs正常值参考范围不明确，就无法准确判断BTMs的高低（新指南规范了BTMs的正常值参考范围）。

另外，BTMs更重要的价值是鉴别诊断。骨质疏松只是一个临床表现，其病因千差万别，因此鉴别诊断非常重要，BTMs的价值目前来说是无可替代的。新版指南的发布，可以规范和指导临床医生的诊疗行为，提高了临床医生对BTMs使用的认知。

岳华教授：这是非常关键的问题。我们学会每次用心出台的各项指南，在业界是具有标杆性意义的。但在我们定期做指南解读的巡讲和推广过程中发现，医生的接受度以及对指南了解的程度差强人意。

如何提高医生对指南的认知度是一个难题，除了我们自身不断宣教，利用各种媒体和平台为大家多做正确解读，还需要厂家的帮助，需要大家共同努力，让指南推广在全国范围内扩展得更大一点，让正确的理念能够深入到每个医生对于这个疾病和指南的认识当中。此外，开展对患者的宣教也非常重要。需要厂家和我们一起，把对医生和患者的教育同步推进下去。

章振林教授：骨转换指标检测有以下几大临床意义：

（1）全生命周期骨骼健康管理：骨骼健康的管理贯穿于整个生命周期，从婴幼儿到青少年、中年、女性围绝经期和绝经后，包括老年男性各个生命阶段。骨转换指标在青少年时期处于高峰，35-45岁缓慢降低，直至围绝经期，绝经以后，达到另一个高峰，一般在绝经后8-10年以后恢复到较平稳状态。因此通过检测骨转换指标，如β-CTX代表的骨吸收标志物，或1型原胶原N-端前肽（P1NP）代表的骨形成标志物，可以显示不同年龄段骨代谢波动的状态，还可以反映生长、发育和骨骼稳态的维持情况。如果围绝经期和绝经后早期骨转换指标过高，可以预测易发生跌倒导致的骨折，也就是脆性骨折。

（2）鉴别诊断及药物疗效监测：通过BTMs的检测，综合血钙、血磷、碱性磷酸酶和25OHD的水平，可以判断是否是原发性骨质疏松症，或是伴有其他疾病。医生看病首先通过病史和临床表现，来初步判断是什么疾病，这是诊断的价值。其次，它具有鉴别诊断的价值。最后，我们要治疗、随访，也体现了用药随访的价值。BTMs的临床应用非常广泛，遵循指南，可以帮助我们解决很多临床问题，综合来说是一个非常重要的工具。

章振林教授：（1）双能X线吸收法（DXA）是诊断骨质疏松的金标准，但是骨密度（BMD）变化是比较缓慢的，生理情况下，十年也只有10%左右的变化，一年可能小于1%。BTMs反映的是短期内的变化，可从一定程度上弥补BMD在骨质疏松诊治过程中的不足。假如说患者DXA检测骨密度是低的，需要检测BTMs以及钙、磷、碱性磷酸酶、肝肾功能等指标来辅助判断患者是原发性还是继发性骨质疏松症。

（2）我们建议常规体检里面将来最好纳入BTMs，通过检测BTMs了解一下骨转换的状态。建议普通人群40岁以上每年体检时定期检测一次BTMs，特别是女性围绝经期开始，男性在50岁以上通过检测BTMs，发现β-CTX很高，P1NP也很高，即高骨转换或高骨吸收时，预示骨量流失会很快，可能存在骨折风险。若发现患有原发性骨质疏松症，需要调整为3-6个月检测一次。

（3）对不明原因的BTMs显著升高，包括碱性磷酸酶水平很高，患者可能不是原发性或者继发性骨质疏松症，而是存在其他代谢性骨病、炎症性骨病或肿瘤性骨病等情况。

章振林教授：国内很多厂家在做BTMs试剂，目前多数医院使用的是罗氏诊断试剂，尤其是检测25OHD、PTH、β-CTX、P1NP以及骨钙素，但是指标的参考范围都是美国或者欧洲国家的数据。基于此，我们在2013年启动了一些项目来建立中国的正常值参考范围。我们上海六院开展的研究发现35-45岁之间的数值最能代表正常范围，北京协和医院等也获得了一致结果。所以目前P1NP、骨钙素以及β-CTX都是使用35-45岁的数值作为正常值参考范围。这其中由于遗传因素或者饮食、环境等因素，可能会造成一些差异。建议如果没有建立本省或者本地区的正常值，可以参考我们医院的数据。

岳华教授：BTMs对于围绝经期和绝经早期女性具有非常重要的意义。对于骨质疏松症的诊断，通常首选DXA检测骨密度，该检测目前为止依然是诊断骨质疏松症非常重要的手段。然而BMD更多是反映日常平均的骨量水平或者基础骨量水平，无法反映当前体内瞬间或短期的变化。

对于围绝经期和绝经早期女性而言，此时体内雌激素快速变化，骨量处于快速丢失的状态，往往在绝经后3-5年内，会丢失全身骨量的30%-50%，变化非常显著。如果早期给她做BMD检测，其结果可能在正常范围，无法反映体内瞬间的变化。通过检测体内BTMs的水平，就可以反映出这些女性体内骨骼健康的变化，由此判断是否需要进行极早的干预。

骨质疏松症的防治需要关口前移，对于这些围绝经期和绝经早期女性，如果能够迅速地给予适当的管理和干预，就可以避免这些女性进入骨质疏松阶段，从而大大降低骨质疏松症的发生率。所以对于这些女性而言，早期进行BTMs的检测具有非常重要的价值。

岳华教授：LSC理论上应该是每个检测机构建自己建立的数值，但如果这个医院没有建立自己的LSC，可以参考国际上或者权威学术论文或杂志、指南推荐的LSC。BTMs最大的临床意义是用来监测药物疗效，2015版指南中也提到过，无论选用哪一种药物，BTMs的变化是不一样的，比如选择了抑制骨吸收的药物，以β-CTX为例，它就会下降。

BTMs改变超过LSC被视为是有意义的变化。LSC有两种表示方式，一种是具体数值，另一种是百分比。以β-CTX为例，比如在治疗之后下降30%-50%，认为是最小有意义变化。但最近几年大家推荐使用英国谢菲尔德公式算法，按此算法，β-CTX下降的具体数值应达到0.06ng/mL为最小有意义变化，用百分比表示，是至少下降50%。如果使用促骨形成药物，以P1NP为例，P1NP上升的具体数值应该是5.7ng/mL，用百分比表示，应该是增加23%。

所以在使用药物治疗时，BTMs变化幅度没有达到最小有意义变化，或者没有达到预期增加或降低的比例，说明以下几点，有可能患者依从性不好，也可能服药方法不对或药物疗效不佳，应综合判断重新评估是否需要改变用药方案。

章振林教授：BTMs可以更好地反映抗骨质疏松药物的疗效。使用双膦酸盐治疗5年以后，如果BTMs处于低水平，患者处于骨折低风险状态，可以停药，进入药物假期。随着双膦酸盐停药时间的延长，BTMs水平可能再次升高。通过了解BTMs上升的幅度，可以评估患者骨折风险是否会增加。一旦BTMs超过正常值，或者处于正常参考范围的高值，建议重启抗骨质疏松药物治疗。

岳华教授：继发性骨质疏松症的原因有很多，最常见的是药物所致。而在药物当中，最常见的就是糖皮质激素诱导的骨质疏松症。为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合中华医学会风湿病学分会在2020年10月份，出台了糖皮质激素诱导骨质疏松症的专家共识，此共识中提到了继发性骨质疏松症的原因，包括如何管理，如何用药。

以往对于这一类型的继发性骨质疏松症的治疗和管理，基本是参考原发性骨质疏松症的诊疗及随访管理方案。对于继发性骨质疏松症，尤其是糖皮质激素诱导的骨质疏松症，在使用糖皮质激素超过6个月时，建议即刻对这些患者进行骨折风险评估或骨健康评估。

早期糖皮质激素对于破骨细胞有极大的激活作用，会促进破骨细胞的活性，因此这些患者在早期会表现为非常高的骨转换状态。此时对于后期干预，比如对于降低这些患者预期脆性骨折的发生具有非常重要的意义。然而长期使用糖皮质激素会对骨代谢产生抑制作用，可以发现长期使用激素的患者会处于低骨转换状态，此时和早期评估完全不同。因此对于这些患者而言，无论是在早期开始用药之前，还是治疗期间疗效随访或后期管理，BTMs都具有非常重要的意义，对于不同患者不同时期的用药也有一定的借鉴意义。

岳华教授：对于骨健康来说，除了原发性骨质疏松症、一些代谢性骨病或者疑难罕见骨病，还有很多常见病会导致骨骼的健康受损。

老年人常存在多病共存的情况，比如一些慢性疾病，从最常见的心血管疾病来说，比如慢性心衰，它会出现对于骨骼健康不利的一些因素，包括治疗慢性心衰以及冠心病所使用的一些药物，如抗凝药物，也会导致骨骼损伤。其次，有一些大脏器疾病，比如慢性阻塞性肺疾病，有研究显示，这类患者同样会出现骨骼损害，导致骨量丢失。还有一些风湿免疫系统疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等等，这些基础疾病本身就会导致骨骼损伤，再加上使用抗风湿类药物，会进一步加重骨量丢失，导致骨折风险增加。

另外，还有更常见的胃肠道疾病，包括吸收障碍、吸收不良、慢性腹泻以及炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等等都会导致骨骼损伤。

除此之外，有一些非常常见的药物，如糖皮质激素、抗癫痫药物、抗惊厥药物等会加速维生素D代谢，导致钙吸收障碍，引起骨骼健康问题。过量使用甲状腺激素，也会导致骨代谢加速，骨量快速丢失。还有最常见的男性前列腺癌患者使用的去势治疗药物，女性乳腺癌患者使用的芳香化酶抑制剂，这些药物都会导致骨量快速丢失以及骨骼微细结构破坏，导致骨折风险增加。

所以在临床当中有很多需要考虑的问题，不仅要考虑到共病，还要考虑到患者的基础状态以及合并用药的情况。因此，BTMs无论对于评估患者预期骨折发生风险，还是对于治疗过程中疗效的判断，都具有非常重要的意义。

章振林教授：简单来说，BMD检测是诊断骨质疏松症的金标准，但想要了解这些疾病的骨骼状态、骨骼健康情况，还应加上BTMs检测，以及25OHD、血钙、血磷等的检测，综合进行评估，才可以维护一生骨骼健康。

章振林教授：早在30年前，国外已经有前瞻性研究提示，低骨密度加高骨转换的情况下容易发生髋部或者椎体骨折。国内目前还没有前瞻性的数据，但我们现在已经发现，60岁以上椎体骨折非常常见，且很大一部分人伴有高骨转换，需要以后的前瞻性研究来证实。从整体调查来看，低骨密度、高骨转换，容易出现髋部或者其他部位的骨折，对于个体而言同样如此，如果骨转换指标高于正常，或者在正常参考范围的高值，加上低骨密度，预示患者可能是高骨折风险个体。

岳华教授：PTH检测目前已发展到第三代，第一代为单一抗体的放射免疫法，检测PTH的氨基端、羧基端和中间片段，由于其准确性和敏感度不足，已被淘汰。目前临床使用最多的是第二代或第三代技术，第二代技术可检测PTH1-84和PTH7-84 片段，第三代技术检测生物活性PTH1-84。对于健康人群而言，检测第二代和第三代意义并不大，正常人肾脏清除功能一般没有任何问题，所以对于PTH检测，或者说全段PTH（iPTH）的检测，没有明显差异。

但是对于慢性肾衰竭患者，尤其是慢性肾病骨矿物质代谢紊乱（CKD-MBD）患者骨骼健康的评估，推荐第三代检测方法。由于第二代检测的是1-84和7-84片段，肾衰患者肾脏清除率降低，会导致7-84片段在体内过多积聚，导致检测结果超出正常范围，相当于过高地评估了这些患者甲状旁腺分泌的功能。因此对于慢性肾衰竭患者，尤其是CKD5期或尿毒症透析的患者，选择第三代技术，检测PTH1-84活性片段更具有临床价值，对于这些患者骨骼健康的评估和管理具有更重要的意义。

章振林教授：维生素D吸收受地理位置、生活环境和生活方式等多种因素影响，80%的人维生素D都处于缺乏或严重缺乏的状态，尤其对孕妇来说，更容易缺乏维生素D，需要更加关注自己的骨骼健康。维生素D越低时，PTH越高，容易导致继发性甲状旁腺功能亢进，骨量流失会加快，β-CTX、骨钙素也会更高。而充足的维生素D可以降低甲状旁腺素水平和BTMs水平，从而阻止骨量流失。所以孕妇要定期检测维生素D水平，如果缺乏或者不足，要接受阳光照射和额外补充维生素D，对于维持孕妇本身和胎儿健康是非常重要的。

岳华教授：非常高兴今天接受医脉通的采访，对于我们学会新发布的《骨转换生化标志物临床应用指南》进行解读，非常感谢章振林主任委员的牵头，感谢执行组长李梅教授，以及我们全体常委、青委和委员老师们的积极参与、大力支持，才能够发布本次指南，衷心感谢大家。

章振林教授：非常感谢医脉通对我们的采访，解读了新版《骨转换生化标志物临床应用指南》当中存在的一些问题，包括应用的方向。除在此致谢大家以外，还希望关心我们骨骼健康领域的厂家或者朋友们，能多关注骨转换指标。在以后的3-5年，我认为我们应该致力于体现中国的数据。这版指南有亮点，但我们需要做的还有很多，尤其是前瞻性观察。骨转换指标与骨骼健康的关系，与其他系统疾病的关系，尤其是25OHD、PTH水平，与肥胖，与2型糖尿病或免疫系统疾病的关系，都是值得我们探索的领域，也是我们将来要解决的课题！