慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML，以下简称慢粒）是一种骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，因体内第9号和22号染色体末端异位产生融合基因导致，9月22日“国际慢粒日”由此而来[1]。
（图片来源：www.medcomic.com)
常规化疗时代，慢粒患者的预后很差，几乎所有患者都死于白血病[2]。而在20年前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世之后，慢粒患者的预后大大改善，10年生存率接近90%[3]。但还是有约10%的患者会发生耐药或疾病进展。如何打破耐药困局，解决这少部分患者的生存痛点，让慢粒真正转变为可控可治的“慢病”，成为研究者探索的目标。
正值“国际慢粒日”暨靶向治疗20年之际，北京大学人民医院血液科副主任江倩教授就慢粒疾病知识以及诊疗现状进行了科普。她提到，“中国的慢粒诊疗水平与国际平齐，但一、二代TKI耐药或不耐受的患者，欠缺三代TKI药物。中国自主研发的新三代TKI药物——奥雷巴替尼（Olverembatinib，HQP1351，曾用名耐克替尼、奥瑞巴替尼）已进行了5年的临床试验，在当前的追踪期中，疗效显著，且毒性可耐受。该药已在国内递交了上市申请，并被纳入优先审评。期待该药物能尽早上市，为更多的患者带来获益。”
慢粒是白血病的主要病种之一，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万[3,4]。中国的慢粒患者相对更多，统计显示，中国新发患者数占到中美日欧8个主要国家的38%[5]。此外，中国慢粒患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示慢粒中位发病年龄为45~50岁，而西方国家慢粒的中位发病年龄为67岁[3]。
慢粒是首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤，因患者体内第9号和22号染色体发生易位，形成新的BCR-ABL融合基因所致。该融合基因表达一种独特的210kDa酪氨酸磷酸蛋白激酶（p210BCR-ABL）[1]。在酪氨酸激酶抑制剂出现之前，传统化疗的疗效不理想，而骨髓移植的条件严苛，慢粒患者的预后很差，10年生存率不到20%[6]。2001年，首个TKI药物在国际获批上市标志着慢粒治疗进入了靶向时代，此后慢粒患者预后大大改善，10年生存率提高到了85-90%[3]。TKI药物也成为了国际国内多个指南推荐的慢粒一线及后线治疗方案[3,4]。
“历经20年，TKI药物彻底改变了慢粒患者的病程和治疗结局。慢粒正在从一个恶性血液肿瘤转变成类似于高血压、糖尿病之类的慢性疾病。慢粒患者的治疗诉求也从获得长期生存转变为改善生活质量。”江倩教授表示。
虽然目前大部分慢粒患者能够从TKI药物治疗中获益，部分患者甚至可以达到无治疗缓解（treatment free remission，TFR），但还是有约10%的患者会出现耐药或疾病进展，获得性耐药成为慢粒治疗的主要挑战。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制，其中T315I突变是最常见的耐药突变类型之一，不仅突变发生率高（10-27%），而且对一、二代TKI均耐药，导致该类患者疾病进展快、预后差[7]。
对于耐药或疗效欠佳以及进展期的慢粒患者，特别是T315I突变的慢粒患者来说，新一代TKI药物是“刚需”，但目前国内还没有第三代TKI药物。针对T3151突变患者的未满足需求，国内研发出了新的第三代TKI药物——奥雷巴替尼。
江倩教授牵头开展的一项临床试验对奥雷巴替尼在既往TKI耐药的慢性髓系白血病中的疗效和安全性进行了分析。研究自2016年10月入组第一例患者至今已有5年时间，共入组两百多例患者，其中70-80%的患者经历了两种以上TKI耐药。结果显示，在慢性期患者中，60%-70%患者的染色体转阴，三分之一的患者达到了主要分子学反应（MMR），意味着他们的疾病非常稳定。而在加速期的患者中，80%患者的血象得以控制，染色体有一半转阴。可以说，奥雷巴替尼在一、二代TKI耐药及多重药物耐药的患者中临床疗效显著，并且其毒性可耐受。该研究已经连续三年入选美国血液学年会（ASH）口头报告，并荣获2019 ASH年会“最佳研究”提名。
江倩教授表示：“目前奥雷巴替尼的试验人群是经一、二代TKI耐药，或多重耐药的慢粒患者，但是这个药物是针对BCR-ABL基因的，从理论上讲，它也可以应用于费城染色体阳性的急性白血病。非常期待该药物能够为尽早上市，让更多患者从中获益。“
据了解，目前亚盛医药的奥雷巴替尼已在中国递交新药上市申请，并获纳入优先审评和突破性治疗品种。相信随着新药上市和激酶突变检测的规范化，现有的耐药问题有望被克服，更多患者能够从中获益。
随着TKI的广泛应用，慢粒慢性期患者的生存期已接近同龄正常人，越来越多的研究开始关注患者的生活质量。生活质量不仅体现在身体和精神状况上，更体现在能否回归到社会上。江倩教授根据自身接诊的经验表示：尽管疾病情况已经得到很好的控制，许多年轻患者仍然会隐藏病情，担心一旦公开会受到另外一种眼光看待，给他们的升学、找工作带来阻力。
“慢粒患者回归社会、渴望被接纳的愿望非常强烈，有很多优秀的慢粒病人，在本职工作上作出了重要贡献，这些人应该被视为正常人！”江倩教授呼吁道，”对于慢粒患者，不仅要关注疾病管理，还要从心里接纳他们，让他们能够正常工作和生活。同时也鼓励慢粒患者积极发声，让更多人了解真实的慢粒人生。希望社会各界积极贡献力量，同心携手帮助慢粒患者重建生活信心，回归社会‘大家庭’！”
[1] KaushanskyK, Marshall AL, Prchal JT, et al. 威廉姆斯血液学(第9版)[M],陈竺, 陈赛娟主译. 北京：人民卫生出版社，2018:1311-1345.
[2] Baccarani M, Abruzzese E , Accurso V , et al. Managing chronic myeloid leukemia fortreatment-free remission: A proposal from the GIMEMA CML WP[J]. Blood Advances,2019, 3(24):4280-4290.
[3] 中华医学会血液学分会. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）[J] . 中华血液学杂志,2020,41(05): 353-364.
[4] NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myeloid Leukemia, Version 1.2022-August 19, 2021.
[5] Decision Resources Group 2017 data
[6] Leukemia E . The price of drugs forchronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices ofcancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts[J] . Blood,2013,121(22):4439-4442.
[7] Third-line therapy for chronic myeloidleukemia: current status and future directions[J]. Journal of Hematology &Oncology, 2021,14(1).
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