从2017年中国第一个BTK抑制剂获批上市到现在，部分患者出现了BTK抑制剂耐药的情况。大部分BTK抑制剂耐药的患者会存在P53基因缺失或者突变，或者伴有复杂核型异常的改变，目前认为最常见的耐药原因为BTK半胱氨酸C481共价结合位点发生突变。目前已上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼等，作用机制均是与BTK的C481位点结合，抑制BTK功能发挥临床作用，当C481位点发生突变时，由原先不可逆结合转换为可逆结合，此时需要更大剂量的BTK抑制剂才能够发挥更好的作用，而BTK抑制剂的临床使用推荐剂量不能够充分抑制BTK，从而引起耐药。此外，BCR信号通路下游的PLCγ2的突变也是BTK抑制剂耐药的常见机制。以上是目前BTK抑制剂发生耐药的主要机制，占比约为60%-70%。

国内外关于BTK抑制剂耐药后的干预和处置有很多探索。目前循证医学证据较多的是BCL-2抑制剂维奈克拉的疗效较好，研究显示，维奈克拉能够使BTK抑制剂耐药患者的有效率达60%以上。除此之外PI3K抑制剂也显示出一定的疗效，但目前缺乏相关的前瞻性研究，回顾性研究结果显示，PI3K抑制剂的有效率约为40%-50%。另外，CAR-T细胞治疗也能够使BTK抑制剂耐药患者获得较好的疗效。

LOXO-305是一种高度选择性、非共价结合的BTK抑制剂，一旦获批上市，也将是BTK抑制剂耐药患者一种较好的治疗选择。除此之外，BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展，如果临床研究结果显示其对C481突变患者具有疗效，BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物也可以作为BTK抑制剂耐药后的一种治疗选择。