袁晓军

主任医师

上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科主任  
国家卫生健康委儿童实体肿瘤专家委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会常委
上海医学会儿科学分会小儿血液学组副组长
获得中华医学科技三等奖、上海医学科技二等奖、上海市科学技术进步二等奖、第十届宋庆龄儿科医学奖

袁晓军教授：自2020年11月7日中国大陆第一例高危神经母细胞瘤患儿小凡在海南博鳌乐城医疗先行区接受抗GD2单抗——达妥昔单抗β治疗以来，截至目前共有35例高危神经母细胞瘤患儿在中国接受了达妥昔单抗β免疫治疗，其中海南医疗先行区27例，天津先行区8例。恰逢达妥昔单抗β造福中国神经母细胞瘤患儿1周年之际，感触颇深，非常不容易，也非常欣慰。

“非常不容易”是指任何新药从第一张处方到常规应用都需要经历很多考验，尽管有国家层面的政策支持，但到真正落地实施还需要进行多方协调和配合。首先是硬件条件，既往海南博鳌乐城先行区医院从未接诊过儿童肿瘤患者，此次接诊了儿童神经母细胞瘤这一特殊群体病患，许多临床常用的物品均无儿童型号，从采集指尖血的针头到CT、MRI、儿童专用药品，都需要临时调配，这无疑给临床诊疗工作带来了很大考验。其次是治疗团队人员配置，去海南博鳌乐城之前，我所在的上海交通大学医学院附属新华医院儿童肿瘤多学科团队、新华医院伦理委员会的多位专家就小凡的病情进行了精准评估，并反复探讨和论证了规范使用达妥昔单抗β的流程、治疗过程中可能出现的突发事件的应急处理预案等。海南省妇女儿童医学中心也派出了包括PICU、麻醉科、药剂科、血液科、外科和护理团队等多个科室具有丰富临床经验的专科医生、护士。此外，专门成立了项目组及时协调解决临床工作中可能发生的各种问题。

“非常欣慰”是指自一年前我们观察到临床实践中我国患儿出现的情况与国外文献报道不尽相同，这就需要临床医护人员冷静分析、缜密思考，快速给予准确的应对方案，当时还处于“摸着石头过河”状态。非常欣慰的是，经过一年的摸索，医护团队已完全可以应对高危神经母细胞瘤患儿在应用达妥昔单抗β治疗过程中出现的各种情况。

袁晓军教授：神经母细胞瘤最大的特点是异质性强，不同患儿的临床表现和预后千差万别。基于此，神经母细胞瘤患儿按照低危、中危、高危不同危险度分组采取不同的临床诊疗策略。①存在影像学定义的危险因子或具有相应症状的低危者，先行手术治疗，术后评估是密切随访还是辅助化疗。②中危者，通常化疗前或化疗中（约4疗程左右） 择期手术，术后化疗至影像学上定义的部分缓解（PR）或完全缓解（CR），总疗程不超过8个。少数中危患儿如果对化疗不敏感，有微小残留，必要时行二次手术，术后予维甲酸维持治疗。③高危神经母细胞瘤是目前的诊疗难点，治疗手段非常复杂。大部分患儿的肿瘤无法切除或存在远处转移，通常先化疗（约4疗程左右）后择期手术，术后化疗达VGPR/CR，总疗程也不超过8个。常规化疗结束后推荐患儿接受自体造血干细胞移植和原发部位肿瘤局部放疗，随后继续接受维甲酸维持治疗6个月。

预后方面，低危和中危患儿经过规范治疗可以治愈，可以与正常儿童一样上学和生活。但不幸的是，高危患儿即使经过了化疗、手术、自体造血干细胞移植、放疗以及维甲酸维持治疗，仍难治愈。目前国际研究数据显示，超过半数的高危患儿最终会复发，且5年总生存率不足50%，通常为30%~40%，所以高危神经母细胞瘤的治疗非常棘手。

随着达妥昔单抗β在中国内地上市的步伐日益临近，很多家长、甚至儿童肿瘤专科医生都迫切想了解，拥有达妥昔单抗β这一免疫治疗利器后，是否可省略化疗、自体造血干细胞移植挽救治疗、甚至手术等其他治疗手段。事实上，以上多种治疗手段犹如手掌上的五根手指，目前对于高危患儿而言，其中任何一种治疗手段均无法用其他治疗方式替代，这意味着即使拥有达妥昔单抗β这一非常好的免疫治疗利器，其他传统治疗手段依然不可忽视。

袁晓军教授：大多数高危神经母细胞瘤的病程进展快，恶性程度高，对单一治疗手段反应差，预后不佳，可复发或疾病进展，甚至危及生命，因此神经母细胞瘤的治疗需要多学科团队（MDT）共同协作。多学科间的联合是规范和系统地诊治儿童神经母细胞瘤的关键和必然趋势。例如，肿瘤内科的主要任务是通过化疗等为外科手术创造条件，并清除可能存在的远处转移或潜在转移灶，同时还担负着疗效评估及长期随访任务，并且配合肿瘤外科和放疗科进行局部治疗的衔接，推荐患者在合适的时机接受手术、放疗，以便尽早切除原发病灶。此外，很多高危患儿在日后局部复发率高，放疗是必不可少的重要手段，也是患儿获得长期生存的关键步骤。因此，对于骨骼、骨髓以及肝脏侵犯的患儿进行放疗很有必要。完成化疗、手术后，根据评估结果，少数中危神经母细胞瘤患儿也可能需要进行局部放疗。

除了多学科治疗以外，在神经母细胞瘤患儿的治疗过程中，也要重视全程管理。全程管理包括疾病诊断、规范化多学科治疗以及后续随访等整个过程，规范随访对于患儿获得长期无病生存非常重要。希望家长朋友们一定要牢记，患儿完成治疗后，一定要听从医生的安排定期随访，才能及时发现疾病可能复发的苗头，从而使患儿获得真正的长期无病生存。

袁晓军教授：近期，达妥昔单抗β已在国内获批用于治疗初治高危和复发/难治性神经母细胞瘤患者，基于多方面考量，个人对达妥昔单抗β未来在神经母细胞瘤领域的应用前景充满期待：①首先在机制上，达妥昔单抗β是国内首个获批的新一代GD2单抗，与传统的化疗药物杀伤肿瘤细胞的机制不同，达妥昔单抗β是通过触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等双重免疫机制诱导神经母细胞瘤细胞死亡。②疗效上，结合国外公布的一些研究数据，达妥昔单抗β可显著提升高危神经母细胞瘤患儿的治愈潜能，成为高危神经母细胞瘤维持治疗阶段的重要组成部分，同时达妥昔单抗β也可有效提高复发或难治性神经母细胞瘤患儿的远期生存。③此外，结合国外的数据以及过去一年国内的初步应用经验，发现达妥昔单抗β安全性较好，主要不良反应多为轻到中度，经过对症处理可以解决，而且这些不良反应的发生率将随着应用疗程的增加而降低。

如前所述，只有五根手指健全，手掌功能最大化，才能完成多种难度极高的动作，缺失任何一根手指都会影响手掌功能的发挥。同理，高危神经母细胞瘤治疗过程中缺少任何一种治疗手段均会严重影响预后，因此，只有综合治疗才能为高危神经母细胞瘤患儿创造更多生存机会。若条件允许，建议尽可能做好化疗、手术、放疗、造血干细胞移植，才能使达妥昔单抗β这一高级工程师发挥其最大的免疫治疗功能，也才有可能最大程度上帮助高危神经母细胞瘤患儿获得根治。总之，达妥昔单抗β的引入，丰富了国内神经母细胞瘤治疗的药物选择，具有良好的应用前景。

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