背景：Entinostat是一种新型、强效、每周一次、口服的I类选择性HDAC抑制剂。在之前的II期研究中，entinostat与依西美坦联合治疗HR+阳性晚期乳腺癌总生存期显著改善。为了验证和进一步证实此HDAC抑制剂联合依西美坦的获益，研究人员设计了一项随机对照试验，以在更多的中国HR+晚期乳腺癌患者中评估该联合方案的有效性和安全性。

方法：该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期试验，在中国的35个中心开展。入组患者为HR阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性乳腺癌女性患者（年龄≥18岁），至少经一种内分泌治疗（转移性或辅助治疗）后复发或进展，且至少有一个可测量病灶，器官功能良好，ECOG体能状态为0-1，血液学和生化参数良好。

患者以2：1随机分配接受口服5 mg entinostat或安慰剂，两组均每日口服依西美坦25 mg。根据既往是否接受过CDK4/6抑制剂、氟维司群、化疗以及是否存在内脏转移对随机化进行分层。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。对至少接受1次治疗的所有患者进行疗效和安全性分析（NCT03538171）。

结果：2019年4月16日至2020年5月13日，该研究共入组354例患者，其中entinostat组235例，安慰剂组119例。与安慰剂+依西美坦比较，entinostat+依西美坦显著改善HR+晚期经治乳腺癌患者的PFS，Entinostat组IRC评估的中位PFS为6.32个月（95%CI 5.30-9.11），安慰剂组为3.72个月（95%CI 1.91-5.49）（HR=0.74；95%CI 0.57-0.96；P < 0.001）。两组中位总生存期（OS）尚未到达，但OS曲线也有分开的趋势。

IRC 评估的entinostat组客观缓解率（ORR） 为 15.7%，而依西美坦组为10.1% ( P =0.192)；研究人员评估的entinostat组ORR为 17.4% ，依西美坦组为10.9% ( P =0.119)。

IRC 评估的entinostat组临床获益率（CBR）为37.4%，而依西美坦组为32.8% ( P =0.413)；研究人员评估的entinostat组CBR为45.1%，依西美坦组为31.9% ( P =0.022)。

此外，PFS 亚组分析显示，在所有预先指定的亚组中，除先前接受过氟维司群治疗的患者外，恩替司他/依西美坦相比单独使用依西美坦改善了 PFS（HR，1.06，95% CI，0.66-1.72；P =0. 101）。

安全性方面，entinostat组与安慰剂组相比，最常见的3级或4级不良事件为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（103 [43.8%] vs 119 [0.8%]）、血小板减少（20 [8.5%] vs 1 [0.8%]）和白细胞减少（15 [6.4%] vs 0）。Entinostat组中的28例（11.9%）和安慰剂组中的11例（9.2%）发生严重不良事件。

结论：该研究结果表明，在既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与依西美坦单药治疗相比，entinostat联合依西美坦显著改善了患者的PFS且安全可耐受。