吉林大学第一医院淋巴瘤专病联盟于2021年8月28-29日以线上会议的形式举办第7届吉林省淋巴瘤高峰论坛暨CSCO抗淋巴瘤专家委员会巡讲。本次论坛汇聚全国多位血液病专家，聚焦淋巴瘤靶向治疗新进展与临床选择。本次会上，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对血液淋巴肿瘤细胞免疫治疗进展进行了回顾和展望，医脉通将报告的主要内容整理如下。

马军教授首先对全球细胞免疫治疗现状进行了介绍。截至2021年4月16日，全球共有2073种活性细胞治疗药物研发管线，比2020年同期增加572种，增长率为38%。在不同类型的细胞治疗中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法继续占据主导地位，增加了299种CAR-T新药物，比2020年同期增加35%。大多数（80%）CAR-T疗法处于临床前和临床I期阶段。T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法和NK/NK-T细胞疗法则分别增加了80种和67种新药。其中大多数细胞疗法（835种）为自体来源，正在开发的自体细胞疗法是同种异体细胞疗法的2倍。过去一年中，临床前和临床I期的同种异体细胞疗法数量显著增加（分别增长48%和42%），但比去年同期增长率（分别为80%和95%）放缓。

马军教授表示，目前中国的CAR-T治疗走在全球前列。中国目前有56种CD19 CAR-T疗法、44种EGFR CAR-T疗法、32种抗PD-1/PD-L1 CAR-T疗法、25种HER-2 CAR-T疗法。

CAR-T疗法的出现为全球非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者提供了革命性的治疗选择，马军教授随后对近年来CAR-T疗法的研究进展进行了介绍。

ZUMA-1研究探索了CD19 CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的疗效。该研究结果显示，axi-cel为LBCL患者带来了高质量的疾病缓解和长期生存。中位随访27.1个月时，LBCL患者的总缓解率（ORR）达到83%，完全缓解（CR）率达到58%。在治疗后第3个月达到疾病缓解的患者中，超过70%在治疗后第24个月仍持续缓解，这部分患者的24个月无进展生存（PFS）率超过70%。与常规挽救方案相比，axi-cel能为LBCL患者带来更多生存获益，中位OS未达到，2年OS率超过50%。此外，多项真实世界研究也证实，axi-cel的疗效确切，安全性可控。

ZUMA-5研究则探索了axi-cel在复发难治惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）中的疗效。研究结果显示，axi-cel治疗复发难治iNHL的疗效出色且持久，ORR达到92%，CR率达到76%。axi-cel在iNHL患者中具有可控的安全性，观察到滤泡性淋巴瘤（FL）患者的≥3级神经系统毒性发生率低于边缘区淋巴瘤（MZL）患者，也低于ZUMA-1研究中复发难治NHL患者的数据。

鉴于axi-cel在复发难治NHL患者中展现出的出色疗效，ZUMA-12研究尝试将axi-cel的使用提前，探索了axi-cel一线治疗高危LBCL患者的疗效和安全性。研究结果显示，axi-cel可安全给药，并在医疗需求未得到满足的患者中显示出可观的临床获益。LBCL患者的ORR达到85%，CR率达到74%。70％的患者在数据截止时（中位随访9.3个月）仍持续疾病缓解状态。

除axi-cel外，CD19 CAR-T疗法brexucabtagene autoleucel（bre-cel；KTE-X19）在淋巴瘤中的应用同样值得关注。ZUMA-2研究探索了bre-cel在复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）中的疗效和安全性。中位随访17.5个月时，复发难治MCL患者的ORR达到92%，CR率达到67%，中位缓解持续时间（DOR）、PFS、OS均未达到，达到CR的患者中70%仍处于疾病缓解状态。ZUMA-2研究结果显示，bre-cel可为复发难治MCL患者带来可观且持久的临床获益。此外，延长随访后该研究结果显示，bre-cel的安全性可管理，不良事件发生率随时间下降，自上次报告以来未观察到新的安全信号。

今年年初公布了CAR-T疗法Tisagenlecleucel（Tisa-cel）治疗难治性B细胞淋巴瘤的5年随访结果。中位随访60.7个月时，Tisa-cel治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的中位PFS为5.8个月，治疗5年后31%（95%CI：14%-51%）的患者保持PFS状态；Tisa-cel治疗FL的中位PFS为26.2个月，治疗5年后43%（95%CI：18%-66%）的患者保持PFS状态。

除CAR-T疗法外，CAR-NK疗法或将为恶性血液肿瘤患者带来新的治疗希望。自然杀伤细胞（NK细胞）是机体重要的免疫效应细胞，在被IL-12、IL-15、IL-18激活后，NK细胞可分化为细胞因子诱导的记忆性NK细胞，同时表现出更强的抗肿瘤活性。研究发现，CAR-NK细胞疗法发生毒副反应（如细胞因子释放综合征、神经系统毒性）的可能性更小，安全性更佳。利用基因改造工程，给体细胞导入外源基因，将其改造成多能干细胞（iPSC），可源源不断地批量生产NK细胞，使CAR-NK疗法不受限于单个病患，可广泛使用。

此外，TCR-T疗法也有望进一步丰富细胞疗法。TCR-T疗法将患者体内的普通T细胞分离，利用基因工程技术引入新的基因，转基因T细胞回输到患者体内能够识别肿瘤细胞的TCR，从而杀死肿瘤。未来TCR-T疗法也有望为淋巴瘤患者带来新的治疗选择。

马军教授最后对免疫治疗未来的发展策略进行了展望。未来CAR-T疗法可尝试通过改善CAR结构、富集具有干细胞特征的T细胞来增强持久性，通过保护过继性转移T细胞免受抑制信号的影响、优化CAR结构以调节表达，从而克服T细胞功能障碍。靶向多种抗原的CAR-T疗法、新型工程化T细胞、通用型CAR-T细胞均是未来值得探索的研究方向。

 

 

 

 

 

 

马军 教授

• 主任医师、教授、博士生导师

• 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

• 亚洲临床肿瘤学会副主任委员

• CSCO抗白血病联盟主席

• 中华医学会血液学分会前任副主任委员

• 中国医师协会血液科医师分会副会长

• 中国医师协会肿瘤分会副会长

• CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席