2020年Blood杂志发表研究，基于遗传学特征及对免疫治疗的反应将不同的B细胞淋巴瘤分为免疫炎症型和非免疫炎症型。其中，免疫炎症型对免疫治疗更敏感，包括cHL、PMBL、C1型DLBCL等。

不同亚型DLBCL的生存差异

尽管目前免疫治疗在抗肿瘤方面取得一定突破，但耐药的发生仍不可避免。关于耐药机制， 2020年Cancer Cell杂志发表文章对免疫治疗的耐药机制进行梳理，发现肿瘤抗原呈递过程被破坏、丧失INF-γ敏感性、新生抗原被清除、肿瘤介导的免疫抑制、其他免疫检查点通路激活均可能是耐药的发生机制之一。

耐药机制

同时，PD-L1在不同亚型的淋巴瘤表达差异较大。从PD-1单抗单药治疗各淋巴瘤亚型的研究结果中看到，除cHL外，PD-1单抗对于各类淋巴瘤亚型的ORR仍然有提升的空间。目前临床研究显示，PD-1单抗单药治疗的CR率仍较低，需要探索联合治疗方案。

当前，联合治疗是趋势，但是和谁去联合，还是需要我们去探索的。例如与其他免疫检查点抑制剂的联合，与放疗、其他免疫调控药物、细胞免疫治疗、靶向药物等的联合方案均是可以考虑的联合方向。

现已知表观遗传学药物在免疫反应中的作用包括：增加肿瘤相关抗原和MHC分子表达；增加抗原呈递细胞的产生；增强T细胞向肿瘤微环境迁移；靶向表观调控因子，恢复T细胞激活。基础研究已经证实HDAC抑制剂与PD-1联合后可增加CD8+T/Treg数量比例、抑制MDSC功能。总之，表观遗传调节药物与免疫治疗协同作用，可改善对于肿瘤的识别。

韩为东教授团队探索低剂量地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗R/R HL研究的最新结果于近期发表于Clin Cancer Research杂志上，结果显示，卡瑞利珠单抗单药治疗组与地西他滨+卡瑞利珠单抗联合治疗组CR 率分别为32%和79%，地西他滨联合免疫治疗可以极大提高患者的缓解深度；ORR两组无统计学差异。联合组DOR未达到；单药组DOR为12.7个月。另外，联合治疗组的中位PFS为35个月，单药组只有15.5个月。联合治疗进一步提高了PD-1抗体治疗R/R HL的疗效。肿瘤负荷相对较大SPD≥20 cm²、≥30 cm²或≥50 cm²的患者，接受地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗的2年PFS率分别为71%、72%和67%。卡瑞利珠单抗单药治疗的患者（SPD≥20 cm²、≥30 cm²或≥50 cm²）中位数PFS分别为10个月、12个月和11个月。研究表明，缓解率与肿瘤体积大小无关，大包块依然可以获得很好的疗效。

SCENT研究是一项西达本胺联合信迪利单抗用于R/R ENKTCL的临床研究,该研究是全球首个针对R/R ENKTCL人群采用PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究。在37例可评估疗效患者中22例（59.4%）达到客观缓解，48.6%达到CR。研究中位DOR为13.3+个月，联合治疗使患者获益明显。

同样是发表于2020年ASH上的研究，帕博丽珠单抗联合罗米地辛治疗R/R TCL的Ⅱ期研究显示，ORR达到50%，CR 率为40%，特别是从研究中看到，CR患者的PD-L1表达高于PR或SD的患者。

化疗药物的细胞毒作用可以引起肿瘤细胞的凋亡，释放新生抗原，增强肿瘤免疫原性。同时，化疗药物亦可通过直接或间接免疫激活作用，改善肿瘤细胞免疫抑制性微环境。

一项PD-1抑制剂单药治疗序贯AVD化疗的研究在初治的cHL患者中进行了尝试。PD-1单药治疗后,11例（37%）患者完全代谢缓解。2个周期AVD化疗后，100%患者完全代谢缓解，PFS率和OS率为100%。

另外，在二线治疗中，PD-1抑制剂联合GVD方案用于cHL，结果显示，37例可评估患者中95%评估为CR，这些患者都桥接至ASCT中，ASCT后中位随访时间为11.2个月，迄今为止无病例进展。

韩为东教授团队的一项卡瑞利珠单抗联合GVD治疗R/R PMBCL的Ⅱ期临床研究中，联合治疗患者的疗效显著，ORR为74.1%，CR率为55.6%。值得注意的是，研究发现前线患者治疗线数越少，ORR越高；相比于PD-L1表达＜30%的患者，PD-L1表达≥30%的患者更多达到CR。另外，联合治疗可迅速减低肿瘤负荷，中位TTR为1.7个月，在首次评估时78%的患者肿瘤缩小，联合治疗组的中位PFS达到15.4个月，且患者耐受性良好。

CheckMate 436研究显示，在R/R PMBCL患者中，纳武利尤单抗联合BV治疗研究者评估的ORR达到70%，CR率为43%。PD-1抑制剂联合BV可产生一定协同作用，本方案已被纳入NCCN指南推荐。

滤泡性淋巴瘤一线标准免疫化疗疗效显著，但毒性明显，75%的患者经历3-5级AE，主要是感染和骨髓抑制。亟需疗效显著且毒性弱的治疗方案。在肿瘤靶向治疗之前用纳武利优单抗“启动”免疫系统的概念有合理性和证据。因此，今年的ICML会议中一项纳武利尤单抗“免疫启动”，序贯纳武利尤单抗和Rituximab一线治疗滤泡淋巴瘤的Ⅱ期研究带给临床一些很好的启示。研究显示，该无化疗方案毒性较低且ORR及CR均较高，或可作为化疗的替代选择。

肿瘤细胞表面可表达PD-L1，抑制CAR-T细胞活性，成为CART失败的原因之一。淋巴瘤患者的T细胞与正常人相比，PD-1表达量显著升高。使用PD-1抑制剂有望增强CAR-T细胞杀伤活性，PD-1单抗与CAR-T配合的最佳时机及有效性是临床试验探索的方向。既往研究显示，部分弥漫大B细胞淋巴瘤患者的PD-1/PD-L1表达在CAR-T治疗后发生上调。

Tisagenlecleuce+帕博丽珠单抗治疗R/R DLBCL患者的Ⅰb期PORTIA研究的更新分析显示，根据当地评估，接受Tisagenlecleuce输注的所有患者的ORR为50%（CR：33.3%和PR：16.7%）。该数据截止日期的有限数据表明，联合治疗可行，且安全性可管理，无DLTs或Tisagenlecleuce相关AEs的临床显著恶化。且无论帕博丽珠单抗给药次数或时间如何，均未观察到帕博丽珠单抗给药后Tisagenlecleuce的二次扩增或再蓄积迹象。但该联合方案未来还需要进行更多地探索。

虽然PD-1单抗单药对于多种淋巴瘤亚型均显示出了一定的疗效，但再缓解率，尤其是CR率方面仍然具备提升的空间。未来联合治疗是免疫治疗的发展方向。

表观遗传学学药物能够上调部分肿瘤细胞的PD-L1表达，提示与PD-1单抗可能具有协同。PD-1单抗联合地西他滨治疗cHL，联合HDAC抑制剂治疗T细胞淋巴瘤，初步显示出了较好的疗效。PD-1单抗与化疗具有协同效应，联合化疗在cHL中效果初现。PD-1单抗作为ASCT后的维持治疗具有探索价值，在cHL中已有初步研究结果报道。淋巴瘤疾病的异质性大，未来PD-1单抗联合治疗策略的发展需要基础研究和临床结合，筛选出最有可能获益的患者和组合，才能优化效益。

 

 

 

 

 

 

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长