EB病毒（EBV）相关淋巴组织增殖性疾病是一组严重程度存在较大差异的疾病。随着新冠病毒研究的推动，EBV相关淋巴组织增殖性疾病的研究也迎来一个新的小高潮，在国内外引起了广泛的重视。为了深入探讨我国淋巴瘤的诊治与发展，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组系列活动——2021年第二届白求恩淋巴瘤青年论坛会议于2021年5月29日线上召开。本次会上，首都医科大学附属北京友谊医院的王昭教授进行了“EBV相关淋巴组织增殖性疾病（EBV-LPD）的诊治”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

王昭教授首先对EBV进行了介绍。EBV是一种人体中常见的，传染性极强的病毒，约90%的人存在EBV的潜伏感染。

研究发现，原发性噬血细胞综合征（HLH）部分由EBV驱动。基因学的相关研究证实，具有基因缺陷的患者极易感染EBV，且终身难以去除，EBV感染可能会诱发HLH，甚至危及生命，而这类患者易伴发淋巴瘤。

EBV感染患者中，约95%无症状，如果出现发热、全身乏力、血细胞减少等临床症状则为传染性单核细胞增多症（传单），重症传单还会伴随严重的肝功能损伤、血细胞减少等。部分重症传单患者会发展为慢性活动性EBV感染，可能伴发噬血细胞综合征危及生命。慢性活动性EBV感染患者最终会发生克隆性增殖改变，导致各种肿瘤，包括淋巴瘤、胃癌、平滑肌肉瘤、鼻咽癌等。

EBV的感染或再激活与免疫状态有关，包括先天性免疫缺陷、获得性免疫缺陷，以及合并其他病毒感染（如HIV）导致的免疫缺陷，另外，器官移植后长期服用免疫抑制剂或激素的患者，或者合并其他恶性肿瘤的患者，容易发生EBV感染。

EBV相关的B细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV-B-LPD），是EBV通过CD19仅感染B细胞导致的疾病，包括移植后淋巴组织增殖性疾病，以及部分淋巴瘤。EBV-B-LPD相对于其他EBV感染导致的疾病来说，治疗难度较小，疗效较好。目前主要的治疗方案有利妥昔单抗、EBV-CTL（EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞）、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）以及化疗。

王教授随后重点讨论了EBV相关的T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV-T/NK-LPD），这是目前临床上备受关注的一类致命性疾病。并且通过两个病例，深入浅出地讲解了EBV-T/NK-LPD的临床诊断与治疗。

EBV-T/NK-LPD可分为噬血细胞综合征、慢性活动性EBV感染和恶性肿瘤三类。慢性活动性EBV感染（CAEBV）多见于儿童及青少年，成年人发病率较低，但成年人预后较差，青少年往往存活期更长。皮肤型CAEBV相比系统性CAEBV的预后更好，存活时间更长，因此这类患者的移植时期需要更多的评估，而非一经诊断就移植。侵袭性NK细胞白血病（ANKL）是一种罕见的全身型成熟NK细胞增殖性肿瘤，表现为侵袭性、爆发性临床病程，中位生存时间少于2个月。患者发病年龄多为30-50岁，无性别差异，其中儿童患者多为其他类型EBV-LPD进展所致。

关于EBV相关疾病的诊断，王教授强调有几点需要特别注意：第一，噬血现象并非只存在于骨髓中，还包括其他组织活检。临床检查应全面，避免噬血的诊断延误；第二，单克隆TCR重排以及重链基因重排，不仅在肿瘤患者中存在，在慢性活动性EBV感染或传单患者中也普遍存在，因此不能作为肿瘤的诊断依据（特别是在EBV阳性的情况下）。另外，在临床病理诊断时，传单有时会被误诊为淋巴瘤，这是因为传单感染的是B细胞，但反应增生的是T细胞，T细胞大量过度增生之后与淋巴瘤高度相似。因此，诊断时需要更加谨慎。

目前通过EBER-ISH和CD79a或CD3双染，可以判断EBV感染细胞的种类，从而区分EBV-B-LDP和EBV-T/NK-LPD，指导临床治疗选择。另外，基因筛查也能够帮助临床的诊断和治疗。王教授特别强调，研究结果已证明CD27和CD70与原发性HLH密切相关。EBV-LPD、EBV相关淋巴瘤等患者一定要进行基因筛查，如果存在CD27和CD70基因缺陷，最佳治疗方案是尽快进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），而非化疗或自体移植，这两种治疗方案只能短期获益。除此之外，4-1BB缺陷与EBV-LPD也有很强的相关性。

目前EBV-NK/T-LPD无标准治疗方案，EBV感染的T/NK细胞常对化疗耐药，allo-HSCT是目前唯一可治愈该疾病的方法。在药物治疗方面，芦可替尼单药治疗方案和L-DEP方案在儿童患者中的疗效优于成人患者，部分儿童患者甚至可以治愈，而成人患者后期还需要进行allo-HSCT治疗。

关于移植时机的选择，由于EBV-NK/T-LPD的临床异质性较大，部分患者无治疗干预，疾病可在一段时间内保持稳定，而部分患者疾病进展迅速，短期内即出现严重合并症，因此allo-HSCT的治疗时机尚不明确。

目前还有很多非allo-HSCT治疗方案正在探索中，包括：免疫检查点抑制剂（PD-1）、JAK2抑制剂、蛋白酶体抑制剂等。对于部分无法移植的患者，可以用供者的干细胞或者淋巴细胞输注治疗，能够达到一过性的疗效，但后期还是需要进行allo-HSCT治疗。另外，BARF1特异性T细胞治疗，有很好的前景，但目前还存在很多困难。