中华医学会内分泌学会分会常委，北京医学会内分泌学分会副主任委员，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委，中国医师协会内分泌代谢病学分会常务理事兼总干事，北京医师协会内分泌代谢学分会常务理事，《中国糖尿病杂志》、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《国际糖尿病》等杂志编委。

长期从事内分泌及代谢疾病的临床和科研工作，主要研究方向为胰岛素信号传导和糖尿病及其血管并发症的发病机制、糖尿病慢病管理模式。主持和参与多项国家级和省部级科研课题。

张俊清教授：Tirzepatide是一种创新型药物，它是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的双受体激动剂，是治疗2型糖尿病的一类新手段。SURPASS系列临床试验是比较Tirzepatide与目前常用注射类降糖药物或安慰剂降糖效果的研究^[1-5]。

SURPASS-4研究是一项随机、平行、开放标签、为期52周的全球性III期临床试验，在五大洲14个国家187个中心超过 2,000例接受1到3种口服降糖药（二甲双胍，磺脲类或SGLT-2i），且有心血管疾病或慢性肾脏病病史【定义为已知的冠状动脉、外周动脉或脑血管疾病，或≥50 岁且有慢性肾脏病史或肾小球滤过率 (eGFR)＜60 ml/min/1.73 m²或有充血性心力衰竭病史（纽约心功能II级或III级）】的2型糖尿病患者中，比较了三种不同剂量的Tirzepatide（5 mg，10 mg和15 mg）和剂量滴定的甘精胰岛素治疗的安全性和有效性。SURPASS-4是迄今为止SURPASS系列研究中规模最大、时间最长的试验，也是已完成的第5个关于Tirzepatide治疗2型糖尿病的全球注册研究。SURPASS-4不同于一般降糖药物的Ⅲ期临床研究设计，研究结束时间的关键标准是所有参与者达到 52 周，300 名或更多接受 tirzepatide 治疗的受试者达到 78 周，以及大约 110 名受试者至少出现一个复合心血管终点组分阳性事件。该研究是由主要不良心血管事件（MACE）的累积驱动的，以满足评估2型糖尿病治疗药物心血管风险的监管提交要求。虽然主要研究终点是评估52周时HbA1c较基线的下降值，但许多患者在52周后会继续接受治疗，有些患者治疗时间长达2年。

入组患者具有以下基线特征：①患者已接受1-3种口服降糖药治疗但血糖水平控制不佳，HbA1c在7.5%-10.5%之间，基线平均HbA1c为8.52%。②心血管疾病风险较高，糖尿病平均病程为11.8年，86.8%的患者有心血管病史。③入组患者BMI≥25kg/m²，基线平均体重为90.3kg^[5]。

SURPASS-4研究达成了主要终点（10mg和15mg Tirzepatide组患者HbA1c较基线的变化程度）和所有关键次要终点（5mg Tirzepatide组患者HbA1c较基线的变化程度、患者体重较基线的改变和HbA1c＜7%的患者比例等）。具体而言，52周时的结果显示：相较于基线水平，Tirzepatide 5mg, 10mg和15mg每周1次治疗组患者HbA1c分别降低 2.24%、2.43%、2.58%，甘精胰岛素组下降了1.44%^[6]。相较于基线水平，Tirzepatide 5mg, 10mg和15mg每周1次治疗组患者体重分别下降了8.1%、10.7%、13.0%，而甘精胰岛素组增加了2.2%。接受最高剂量Tirzepatide15mg治疗的患者中，有91%的患者HbA1c＜7%，43%的患者HbA1c＜5.7%，而甘精胰岛素组仅51%的患者HbA1c＜7%，3%的患者HbA1c＜5.7%（详见下图）。

以上研究结果显示了Tirzepatide较甘精胰岛素具有更显著的降低HbA1c的效果，还能明显降低超重肥胖患者的体重。Tirzepatide较目前的降糖药在降糖减重方面具有更卓越的表现。

安全性方面，Tirzepatide的总体安全性与GLP-1受体激动剂相似。胃肠道相关事件是最常见的不良反应，多为轻至中度，通常发生在剂量递增期，随着时间的推移发生率逐渐减少。

Tirzepatide三个剂量组中有9％(5 mg)，6％(10 mg)和8％(15 mg)的受试者报告了低于3.0mmol/L的低血糖，而甘精胰岛素组这一比例为19%。低血糖事件更容易发生在有磺脲类药物背景治疗的受试者中。

选择降糖药物时，临床医生最大的顾虑就是低血糖风险，传统的降糖药，比如磺脲类药物和胰岛素存在着较好的降糖效果与较高的低血糖风险之间的矛盾，因此在一定程度上限制了医生制定更严格的HbA1c控制目标。从Tirzepatide的作用机制上分析，单独应用Tirzepatide低血糖发生率很低，这无疑为临床医生选择Tirzepatide实现更好的血糖控制增添了信心，这也是Tirzepatide治疗组HbA1c达标率较高的原因之一。但在临床应用中也应该注意与胰岛素促泌剂或胰岛素联合治疗时，需要及时调整上述两类药物的剂量，以避免低血糖事件发生。

Tirzepatide作为第一款GIP/GLP-1双重受体激动剂，其双靶点作用机制，显示出较现有降糖药物更强效的降糖减重表现，且安全性耐受性良好，这为临床提供了优化治疗的选择，有助于糖尿病的综合控制。

张俊清教授：既往降糖药物研发和临床使用均是以降低血糖为首要目标，降糖药物的心血管保护来源于对降低血糖效果的推断。后续有研究发现，T2DM患者强化降糖之后反而增加心血管事件，糖尿病药物的心血管安全性逐渐受到广泛重视。FDA也规定新型降糖药物必须开展心血管结局试验证实心血管安全性。

SURPASS-4研究的完成是由心血管或不明原因死亡、心肌梗死、卒中和不稳定型心绞痛住院组成的主要不良心血管事件（MACE-4）的累积驱动的，在出现预定数量的MACE事件后，研究者进行了CV安全性分析。观察到MACE-4复合终点HR为0.74（95%CI：0.51~1.08），说明Tirzepatide具有良好的心血管安全性^[5-6]。目前仍在进行中的SURPASS-CVOT研究是Tirzepatide的心血管结局研究，包括来自全球30个国家约12,000例合并心脑血管疾病的2型糖尿病患者，其中也纳入了中国糖尿病患者^[7]。该研究的主要终点是观察首次出现MACE-3（即心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点）的时间，与目前公认的CVOT主要终点一致。关键次要终点包括全因死亡发生时间和主要终点中每个组成部分的发生时间。期待该研究早日公布，从而了解Tirzepatide对T2DM患者心血管结局的影响。

张俊清教授：T2DM患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，使 T2DM 并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加。因此，科学、合理的T2DM治疗策略应该是血糖、血压、血脂和体重控制的综合管理。医学营养治疗和运动治疗等生活方式管理是核心，是控制高血糖的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病管理的始终。而在临床实践中，患者依从性影响着治疗效果，尽管加强宣教，仍很难满足饮食及运动要求，降糖效果和体重控制都不理想，兼顾降糖疗效和体重控制的药物能很好地与生活方式互为补充，达到降糖减重效果，将会为提高T2DM综合管理政策带来新的希望。柳叶刀杂志最新发表的综述也认为，体重减轻15%对T2DM有良好的改善效果，减重可能会成为T2DM主要的治疗目标^[8]。

此外糖尿病患者心血管并发症的疾病负担正在逐渐增加，具有改善心血管并发症的药物将成为糖尿病患者治疗的核心药物。与此同时，兼顾体重管理、低血糖风险小、使用便捷经济也是糖尿病药物研发追求的方向。