高庆蕾

三级教授、主任医师、博导

华中科技大学同济医学院附属同济医院妇瘤科副主任

国家“万人计划”

科技部“中青年科技创新领军人才”

中国抗癌协会肿瘤微环境专委会  副主任委员

湖北省临床肿瘤协会妇科肿瘤专委会  主任委员

湖北省医学会妇科肿瘤分会  常务委员

NANT 研究：在晚期卵巢癌患者中，与初始肿瘤细胞减灭术相比，新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术未取得生存获益。该研究旨在评估尼拉帕利单药新辅助治疗BRCAm/HRD阳性晚期不可切除卵巢癌患者中的疗效和安全性。入组患者接受了2个周期的个体化新辅助尼拉帕利治疗，间歇性肿瘤细胞减灭术后至少4个周期的含铂化疗。尼拉帕利的维持治疗在12周内给药，直至3年或疾病进展或患者退出试验。主要终点为客观缓解率ORR和R0切除率。次要目标是无进展生存期和总生存期。

NANT研究设计

截至2021年12月31日，8例患者完成了尼拉帕利新辅助治疗，7例患者完成了间歇性肿瘤细胞减灭术。ORR为75%。其中4例患者完成R0手术，2例患者完成R1手术，1例患者完成R2手术。CA125从第一次服用尼拉帕利后的第14天开始下降。在第一周期尼拉帕利新辅助治疗后，CA125明显下降（基线浓度中位下降57.6%），两周期治疗后中位下降88.5%。

研究结果：客观缓解率ORR 和R0切除率

对20名患者治疗中出现的不良事件 (TEAE) 进行分析，最常见的 TEAE 是血液学不良事件，3级以上不良反应发生率为65%，未发生治疗相关死亡事件。血小板减少症主要发生在新辅助治疗第一个周期后，与CA-125的下降同步发生。

本研究证实，尼拉帕利单药新辅助治疗对BRCAm/HRD阳性的晚期不可切除卵巢癌患者显示出疗效和可耐受的毒性。目前，II期临床试验已完成了Simon设计的第一阶段，在试验完成后将报告更新的数据。

OVARIO研究：该研究是一项针对晚期卵巢癌患者一线含铂化疗联合贝伐珠单抗后，序贯尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的II期单臂临床研究。入组患者接受尼拉帕利+贝伐珠单抗治疗。一线治疗后的12周内开始服用尼拉帕利，持续3年，或直至疾病进展/不可耐受毒性；接受贝伐珠单抗治疗≤15个月。主要研究终点为18个月PFS率。次要研究终点包括PFS、OS、安全性、耐受性，以及自基线开始的FOSI评分变化。

OVARIO研究设计

该研究中位随访时间为28.7个月。在总人群中，中位PFS为19.6个月，OS不成熟，TFST为17.5个月，TSST未达到。与同源重组修复功能正常（HRp）和同源重组修复功能不确定（HRnd）亚组相比，同源重组修复缺陷（HRd）亚组的中位PFS更优（28.3个月 vs 14.2个月 vs 12.1个月）。HRd/BRCAwt患者的中位PFS为28.3个月，而HRd/BRCAm的中位PFS未达到。

OVARIO疗效数据及PFS分析

在安全性方面，与已知的尼拉帕利和贝伐珠单抗单药治疗的安全性特征一致，未观察到新的安全信号。FOSI基线平均（SD）评分为25.7，与基线相比的最小平方平均变化为−0.7。

FOSI评分

该研究证实，尼拉帕利联合贝伐珠单抗在一线含铂化疗后仍可观察到有效性，FOSI评估结果显示联合治疗对患者生活质量无明显影响。

SOLO3研究：既往开放性III期SOLO3研究结果显示，在接受过≥2线含铂化疗的gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌患者中，与单药非铂化疗相比，奥拉帕利单药治疗在主要终点ORR和次要终点PFS均取得临床和统计学意义的改善，本次报告了SOLO3研究中的最终OS和PFS2结果。

SOLO3研究设计及既往公布的研究结果

266例患者接受了随机化，12例(14%)TPC患者在接受研究治疗前退出。在最终数据截止日期，仍在接受治疗的患者全部为奥拉帕利组，共19例(11%)。TPC组死亡前退出研究的患者百分比（22例患者，25%）约为奥拉帕利组（19例患者，11%）的2.3倍。在数据截止日期，奥拉帕利组和TPC组的OS相似（34.9个月 vs 32.9个月），PFS2优于TPC（23.6个月 vs 19.6个月），但组间无显著统计学差异。不良事件与既往SOLO3分析一致，未发现新的安全性信号。在安全性分析集中，18/178例(10%)奥拉帕利治疗患者和15/76例(20%)TPC治疗患者因AE而停止研究治疗。ctDNA分析正在进行中。

研究结果：PFS2和OS数据

晚期卵巢癌患者往往会经历多次复发，复发后含铂化疗是目前主要的治疗方式。对于反复复发的患者而言，化疗毒副作用的累积或耐药，严重制约着卵巢癌患者生存率和生存质量的提高，“去化疗”成为了卵巢癌复发治疗研究的一大热点。

在SOLO3研究中，奥拉帕利单药与非铂化疗相比，改善多线治疗的gBRCAm铂敏感复发患者的ORR和PFS，PFS2出现获益趋势，两组OS结果相似；GY004将奥拉帕利±西地尼布与含铂化疗进行了对比，研究发现三者中位PFS和OS达到了相似的结果。亚组分析显示，与含铂化疗相比，奥拉帕利+西地尼布显著改善gBRCAm患者mPFS（18个月 vs 10.5个月）；来自中国人群的BGB-290-102研究显示，我国自主研发的PARP抑制剂帕米帕利对复发卵巢癌后线治疗存在极高的治疗潜力。在gBRCAm的铂敏感复发患者中，mPFS为15.2个月，ORR达68.3%，DCR为95.1%，DOR为13.8个月。

以上研究结果提示，在铂敏感复发卵巢癌患者中，PARP抑制剂与含铂或非铂化疗具有类似的疗效，这为既往接受≥2线化疗、无法接受化疗（如不耐受化疗、对铂类药物过敏、部分铂敏感、拒绝化疗等）的铂敏感复发卵巢癌患者提供一个新的治疗选择。

几乎所有的卵巢癌患者最终发展为对铂类耐药。铂耐药复发卵巢癌（PROC）的化疗以单药为主，总有效率20%左右，中位生存期大多不到12个月，其中白蛋白紫杉醇具有较好的疗效。2021年NCCN指南推荐铂耐药复发卵巢癌患者参加临床试验、姑息治疗或选择非铂类化疗和靶向治疗、免疫治疗。根据生物标志物选择不同的药物组合，给患者提供精准有效的治疗是未来的研究方向。

BRCA突变的疗效预测价值已得到专家认可，作为PARP抑制剂治疗的优选生物标志物。帕米帕利是目前中国唯一同时具有铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌治疗适应症的PARP抑制剂。在BGB-290-102研究中，帕米帕利单药治疗存在BRCAm、≥3线铂耐药复发患者的mPFS达到6.2个月，mOS为13.6个月，ORR为31.6%，DCR为94.7%，mDOR长达11.1个月，取得优异的疗效。通过联合治疗进一步提升BRCAm 铂耐药卵巢癌患者获益是探索的方向之一。

PARP抑制剂联合抗血管治疗增加卵巢癌患者获益已在多项研究中得到验证。比如AVANOVA2研究中，无论患者的HRD状态和无化疗间期如何，相比于尼拉帕利单药，尼拉帕利+贝伐珠单抗可以显著延长mPFS（11.9个月vs 5.5个月），ORR（60% vs 27%）和DCR（79% vs 53%）也有显著获益，并且患者的整体耐受性良好。以及今年SGO更新的ANNIE研究中，尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发卵巢癌ORR达55.6%（N=36），mPFS= 8.3个月。因此，PAPR抑制剂+贝伐珠单抗的联合方案有望在PROC中发挥协同增效的作用。

卵巢癌细胞表达免疫原性肿瘤相关抗原，但PROC是“冷肿瘤”，因此如何精确选择免疫检查点抑制剂的获益人群，以及能否通过免疫联合策略将铂耐药复发性卵巢癌从“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，是PROC患者未来治疗的方向。然而既往的研究发现，无论是PD-L1、TMB还是MSI均无法很好地预测卵巢癌疗效，需探索其他更有价值的生物标志物。

JAMA Oncology 2017年发表的文章，提示CD8⁺TIL和高级别浆液性卵巢癌预后存在显著相关性。该研究通过免疫组化分析了5577例卵巢癌（包括3196例高级别浆液性卵巢癌）患者CD8⁺TIL的表达情况，根据高倍镜下视野CD8⁺TIL数量进行患者分组：阴性（0），低（1-2），中（3-19），高（≥20）。在5种主要的组织学类型中，高级别浆液性卵巢癌的CD8⁺TIL浸润程度最高，且与总生存显著相关，无CD8⁺TIL患者中位OS 2.8年，低TIL患者3.0年，中TIL患者3.8年，而高TIL患者中位OS可达5.1年。提示卵巢癌CD8⁺TILs可能成为预测免疫治疗疗效的新的生物标志物。

在五种最常见的上皮性卵巢癌组织类型中，CD8⁺ TIL与总生存率的相关性

在此背景之下，华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士、高庆蕾教授发起了一项以生物标志物驱动的不同联合用药方案治疗铂耐药复发卵巢癌的前瞻性、开放标签、多中心伞式试验的BRIGHT研究(NCT05044871)。

该研究主要纳入浆液性，子宫内膜样及透明细胞类型的铂耐药复发性卵巢癌。BRCAm患者进入帕米帕利+贝伐珠单抗治疗组；≥3 CD8⁺TILs（免疫标志物阳性）患者进入替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗组（D1和D8 2周疗组）；＜3 CD8⁺TILs（免疫标志物阴性）进入贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗组（D1、D8 和D15 3周疗组）。主要终点为研究者评估的ORR。该研究预计将于2022上半年正式启动入组，将为铂耐药复发卵巢癌患者提供更精准有效的治疗方案。

BRIGHT研究设计

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