东南大学附属中大医院心理精神科 袁勇贵
抑郁症（MDD）作为最常见的精神障碍一直被广泛关注，在此，笔者对2021年度抑郁症的发病机制、诊断和治疗等方面的重大成果作一综述。
流行病学
发病机制
针对抑郁症病理机制的研究虽然还没有出现显著性突破，但2021年仍有不少新的发现值得关注。
1. 抑郁相关变异基因数量增加：纳入15 792例欧洲血统抑郁症患者的GWES研究发现了23个新的与抑郁相关的SNP，把已知全基因组显著变异的数量从103个增加到126个。
2. 肥胖相关基因（FTO）可能与抑郁症发病有关：北京协和医学院等研究机构发现FTO的表达在抑郁症患者和抑郁小鼠模型的海马中下调。抑制小鼠海马中FTO的表达会导致成年小鼠出现抑郁样行为，而FTO的过度表达则能促进抑郁表型的恢复。这表明FTO可能是抑郁样行为的调节基因之一。
3. 神经发育异常在抑郁症发病中起到重要作用：自杀和快感缺失是抑郁症的核心表现。来自中国科学院的研究表明Wt1基因敲除小鼠的皮质在发育过程中表现出异常形态并出现少动、绝望和快感缺失等抑郁样行为。洛克菲勒大学的研究团队发现了一种新的神经元蛋白Neurensin-2，其通过p11-SMARCA3-Neurensin-2通路动态调节海马齿状回中间神经元的发育及功能，SMARC3缺失会引起海马中的Neurensin-2上调，导致抑郁样行为。对抑郁症患者和健康对照者的前扣带回皮质及缰核进行小RNA测序，发现抑郁患者中促进神经发育的调节蛋白受体基因erb-b2和erb-b4表达下调。这些证据都表明神经发育异常可能是抑郁症发生的重要机制。
4. 线粒体功能障碍参与抑郁症的发病：德克萨斯大学的研究发现抑郁症患者血液中的线粒体碎片增多、线粒体自噬和凋亡标志物升高，且C反应蛋白水平越高其自噬和凋亡标志物水平越高。同时另一项研究发现抑郁症患者的11种线粒体抗氧化酶水平低于正常，经过药物治疗抑郁症状缓解后可恢复正常，但如果治疗不佳则不能恢复。
5. 抑郁症患者大脑更容易老化：ENIGMA-MDD小组对694例曾试图自杀的抑郁症患者进行了神经影像学和临床测量发现，抑郁症患者的左右丘脑、右苍白球和左顶叶下表面积相比健康人群较小且与自杀相关。而针对952例男性和1236例女性抑郁症患者脑结构研究表明，抑郁症患者的大脑老化更加明显且与特定的临床特征（复发状态、缓解状态、抗抑郁药物使用、发病年龄或症状严重程度）并不相关。
6. 肠道菌群可能影响抑郁行为：重庆医科大学谢鹏等通过测序雄性食蟹猴肠道黏膜和管腔的微生物样本发现，抑郁症患者与健康人群相比有27种微生物群落功能存在差异，尤其在厚壁菌门和拟杆菌门以及普氏菌科和毛螺菌科存在显著差异。
抑郁症新的分类方法
1. 基于静息态功能磁共振成像的跨诊断分类方法：中国医科大学王菲团队通过集成聚类法分析精神障碍患者的脑功能来识别跨诊断精神障碍（MPD）样本中的亚型。结果发现MPD可以分为两类：（1）典型MPD（60%）表现为额叶低频振幅（ALFF）升高，后脑区ALFF降低；（2）非典型MPD（40%）表现为额叶ALFF降低，后部ALFF升高。两种类型患者对药物的反应不同，典型MPD对药物治疗响应似乎高于非典型。
2. 创伤后应激障碍（PTSD）可能是抑郁症的一种亚型：南京脑科医院张付全团队对PTSD和MDD之间的共享基因组位点进行荟萃分析，结果发现PTSD与抑郁表型的遗传相关性在0.71～0.80之间；孟德尔随机分析表明，遗传决定的抑郁表型与PTSD存在因果关系（b=0.21～0.31）；其共同遗传学的证据表明PTSD是MDD的一个亚型。
3. 基于脑电信号的MDD分类：机器学习可根据PTSD患者的静息态脑电信号将其分为两种亚型，这两种亚型在另一个独立的PTSD数据以及MDD数据集中得到了验证。研究表明功能连接性与健康对照组差异最大的亚型对PTSD的心理治疗效果较差，而MDD组此类亚型对抗抑郁药物也缺乏疗效，但这两种亚型对不同形式的重复经颅磁刺激治疗效果较好。
抑郁症的预防及治疗
1. 不饱和脂肪酸有利于抑郁症治疗：美国伊利诺伊大学Jiang-Zhou Yu等研究表明n-3多不饱和脂肪酸可以促进星形胶质细胞分化，并可能通过增加神经营养因子的产生来模拟某些抗抑郁药的作用，提示n-3多不饱和脂肪酸可以增强抗抑郁作用。另外一项研究纳入了138名久坐、超重的中年受试者，他们分别接受了不同剂量的omega-3治疗。结果发现4个月后其总体皮质醇水平和IL-6的平均水平分别降低了19%和33%。表明omega-3可以减缓衰老和降低抑郁风险。
2. 赛洛西宾——抑郁症治疗新的曙光：赛洛西宾（经典致幻剂）由于具有较低的成瘾性和毒性作用且长期使用不会引起认知和神经功能障碍而成为较有潜力的新型抗抑郁剂。一项随机、双盲临床试验表明赛洛西宾针对抑郁症的临床有效率达到了71%，治愈率为54%～58%。而另一项双盲、随机、对照研究表明赛洛西宾治疗抑郁症在6周时减分率与艾司西酞普兰相当。
3. 新的给药技术助力抑郁症治疗：南昌大学王小磊团队开发了一种名为UZPM的光响应系统，通过融合功能性脂质体将UZPM引入巨噬细胞，可以精确靶向中央M1型小胶质细胞（CAR-M-UZPM），CAR-M-UZPM给药系统可以有效穿透血脑屏障，靶向中枢激活的小胶质细胞，抑制小胶质细胞的M1型极化，产生持续的疫苗样抗炎作用，从而预防炎症相关抑郁症的发生和发展。
抑郁症是对人类精神健康危害最大的疾病之一，也是中国脑计划重点攻关的疾病之一。目前抑郁症的机制还不清楚，同时也缺乏有效的客观诊断和疗效预测标志物，这些领域仍有许多问题有待研究。但从2021年抑郁症相关研究可以看出，随着基础研究的不断深入、遗传数据的不断积累以及基于大数据的分析方法等的大量引进，抑郁症的未知领域将会越来越少，针对抑郁症的精确诊疗将成为可能。
健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
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