随着新药的不断进展，目前多发性骨髓瘤（MM）患者的总生存期（OS）已显著改善，但该疾病仍然难以治愈。微小残留病（MRD）状态是新诊断MM患者的无进展生存期（PFS）和OS的有效预测指标。无论采用何种疗法或MRD测量技术，获得MRD阴性（≤10^-5）的患者具有更好的PFS。目前的复发标准不考虑MRD阴性丢失作为进展因素。研究者进行了一项研究，拟评估MRD阴性丢失对既往获得骨髓和影像学的MRD阴性状态患者的临床影响意义。医脉通特邀北京朝阳医院刘爱军教授对该研究进行点评。

共有568名MM患者被纳入该研究，均达到了持续非常好的部分缓解或更好（≥VGPR），并且在至少间隔3个月的2次连续评估中证实了骨髓（BM）MRD阴性。这些患者同时正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）和/或具有背景信号抑制的弥散加权全身磁共振成像（MRI DWIBS）阴性。所有患者均接受了诱导化疗，其中包括免疫调节剂联合蛋白酶体抑制剂。然后在一线治疗之后进行大剂量化疗、自体造血干细胞移植（ASCT）和免疫调节剂联合蛋白酶体抑制剂的维持治疗，计划至少持续2年。

BM多色流式细胞术评估在移植前进行以及移植后的前2年内每3-6个月进行一次，然后根据患者是否继续接受维持治疗，每6-12个月进行一次。每位患者MRD评估的中位数为15（范围：3-17）。使用二代流式细胞术（NGF）分析进行BM MRD评估，最小灵敏度为10^-5个细胞。

通过对患者BM液基因谱（GEP）进行危险分层；低风险和高风险（HR）分别由GEP70危险评分<0.66和≥0.66定义。危险度也根据修订后的国际分期系统（ISS）标准进行了评估。遵循IMWG标准来评估治疗有效和复发。

在开始治疗后的中位2.4年（范围：0.2-7.9）后，568名患者达到MRD阴性（至少2个时间点检测，间隔>3个月）。521名患者在ASCT后进行了首次BM MRD评估，在这些患者中，167名患者在ASCT后2年内进行了评估，162名患者在3-5年内进行了评估，142名患者在6-10年间进行了评估，50名患者在ASCT后10年后进行了评估。

总体而言，整个队列MRD评估的总次数为7987次，每位患者平均进行15次评估（范围：3-17）。从诊断开始，中位随访时间为9.9年（范围：0.4-30.9），61%（344/568）患者在整个疾病过程中保持MRD阴性，其余39%（224/568）的患者经历了MRD从阴性到阳性的转变。

从治疗开始到MRD转阳的中位时间为6.3年（范围：1.4-25.0），从第一次ASCT开始到MRD转阳的中位时间为6.0年（范围，1.0-24.0；图1A）。在所有发生MRD转阳的患者中，大多数在MM初诊的10年内发生（76%，170/224）。对于开始治疗5年内接受检测的所有患者（84/568），研究发现患者在诊断后5年（89%, 75/84）比5-10年（38%, 111/293）、>10（20%,38/191）和>15年（16%, 10/55；图1B）更易丢失MRD阴性。

图1

该研究队列中MM诊断的中位年龄为58岁，年龄≥60或≥65岁对MRD阴性或转阳率没有显著影响（45%，153/344 vs 49%，110/224；P=0.30或28%，95/344 vs 34%，77/224；P=0.09）。在评估的临床特征中，诊断时出现中期细胞遗传学异常与MRD转阳相关（95%，211/223 vs 84%，285/341；P=0.001）。

研究者还探索了MRD转阳与复发的关系，基于MRD阳性的临床意义，MRD转阳与复发风险增加密切相关，而持续MRD阴性预测无复发（73%，163/224 vs 4%，14/344；RR，3.5；P<0.0001，表1；图2）。在163名MRD转阳且随后复发的患者中，大多数有临床复发（118/163；72%），而其余28%（45/163）的病例中仅出现生化复发（表1）。与MRD持续阴性的患者相比，MRD转阳的患者的临床和生化复发发生率显著更高（53%，118/224 vs 4%，14/344；P<0.0001和20%，45/224 vs 0%，0/344；P<0.0001，表1）。MRD阴性的丢失先于临床复发，中位时间为1.0年（范围：0-4.9），至生化复发的中位时间为0.5年（范围：0-2.7）。值得注意的是，在27%（61/224）的患者中观察到没有临床复发的MRD转阳。

表1

图2

由于复发MM患者的预后通常较差，因此当评估整个患者队列时，MRD转阳对应较差的OS和PFS也便不足为奇（OS：HR，1.7；95% CI，1.1-2.7，P=0.01和PFS：HR，18.9；95% CI，13.2-27.0，P<0.0001）。对于MRD转阳的患者，从诊断开始的中位OS为26.2年（范围：2.2-26.2），中位PFS为10.2年（范围：1.7-26.2），而在MRD持续阴性的患者中，中位OS或PFS尚未达到（10年OS率：90%；10年PFS率：88%）。

从第一次ASCT开始进行的里程碑式分析显示，与持续的MRD阴性相比，MRD转阳对OS和PFS有不利影响（OS：HR，5.7；95% CI，6.3-63.0，P<0.0001；PFS：HR，4.5；95% CI，4.3-33.7,P<0.0001）。5年后未观察到MRD转阳的这种负面预后影响，其OS和PFS与持续MRD阴性患者相当（OS：HR，1.4；95% CI，0.6-3.6；P=0.47；PFS：HR，1.0；95% CI，0.5-2.0；P=0.96)。

该研究显示，中位随访9.9年，相当大比例MM患者（39%）MRD转阳，出现时间为临床复发前的中位1年，且MRD转阳与未来临床复发有较高的相关性。

刘爱军教授点评

 

随着新药不断研发，MM患者的OS得到显著改善，MRD阴性已成为目前年轻且适合移植MM患者的治疗目标。本研究纳入了568例ASCT患者，探讨了MRD阴性丢失与疾病进展的关系。这组患者从诊断开始，中位随访9.9年，61%患者在整个疾病过程中持续MRD阴性，但仍有较高比例患者（39%）经历了MRD转阳性。MRD转阳的风险在诊断后5年内发生率最高，患者基线细胞遗传学异常与MRD转阳有关，MRD转阳与临床复发相关；晚期MRD转阳与持续MRD阴性具有类似的有益OS。这项研究提示我们对于MM患者，持续MRD阴性、晚期MRD转阳会有明显OS改善，对于MRD转阳患者需要加强监测，达到复发标准及时治疗。

 

 

 

 

 

 

刘爱军 教授

• 主任医师、副教授、医学博士、硕士生导师

• 首都医科大学附属北京朝阳医院

• 中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长

• 中国医药教育协会骨髓瘤分会常委

• 中国女医师协会药学专委会常委

• 中国女医师协会血液、靶向专委会委员，骨髓瘤学组常委

• 北京围手术期医学研究会血液专委会副主委

• 北京整合医学协会血液专委会常委

• 北京癌症防治协会止血与血栓分会常委

• 北京医学会内科学分会青委（第十二届）

• 北京医学会中西医结合分会委员

• 2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者

• 研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤、肿瘤与出凝血

• 第一或通讯作者在Journal of Hematology&Oncology等杂志发表SCI、核心期刊论文三十多篇，参编专著6部。