精准医学作为一种全新的医学概念和医疗模式，已日益在疾病的临床诊治中体现其价值。胃癌在我国的发病率和死亡率均居高不下，靶向治疗和免疫治疗有望改善其预后。胃癌分子标志物（biomarker）检测作为胃癌分子诊疗的重要组成内容，是根据基因、免疫微环境等多个层面对胃癌患者进行精准分类，可对胃癌靶向治疗、免疫治疗优势人群的界定和筛选提供指导意义。

本文中，中山大学肿瘤防治中心王风华教授特此系统介绍不同biomarker在胃癌诊疗中的价值，结合最新研究进展，展望胃癌精准治疗未来。

胃癌是威胁我国人民生命健康的最主要的恶性肿瘤之一，中国癌症2018年报数据显示，我国胃癌发病率及死亡率均高居第2位，其特点是：早期胃癌比例低、进展期胃癌比例高（80%以上）、5年生存率低（35.1%），与韩国、日本等国家差距较大^[1]。对于进展期和转移性胃癌患者来说，手术、化疗、放疗等传统治疗手段疗效有限。近年来随着基因组学的发展，靶向、免疫等创新药物的不断研发，胃癌的综合治疗进入了精准医学时代，患者的诊疗策略不断得到优化，治疗疗效不断带来新的突破。因此，进行胃癌预后相关biomarker检测，对预测胃癌患者的预后、指导胃癌的诊疗策略、提高患者生存率等方面具有重要的临床意义。

《CSCO胃癌诊疗指南2021》推荐胃癌患者进行的分子检测包括：表皮生长因子受体2（HER2）、微卫星不稳定/错配修复功能缺陷（MSI/dMMR）、程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）及NTRK（见图1）。此外，美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2021 V3版）还推荐检测肿瘤突变负荷（TMB）。然而，当前我国胃癌患者的biomarker检测率较低，对患者制定个性化治疗方案影响较大。未来，我们应提高患者和医生对分子检测的重视程度，并提高检测的准确性，让患者接受更有效的“精准治疗”，延长患者生存时间。

HER2

HER2被公认为胃癌的重要biomarker，据报道，全球胃癌HER2阳性率为7.3%~20.2%，中国胃癌患者HER2阳性率为12%~13%。HER2阳性胃癌是一类独特的疾病亚型，癌细胞增长更快、侵袭性更强，患者预后较差。相关研究显示，HER2阳性晚期胃癌患者可从抗HER2治疗中获益，HER2状态可预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的反应和生存获益^[2-3]。基于ToGA研究结果，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）晚期胃癌患者的标准一线治疗；因此，临床上推荐应对所有晚期胃癌患者治疗前行HER2状态检测。

胃癌HER2表达或扩增存在异质性，如肿瘤内表达或原发灶与转移灶之间HER2表达不一致等。近年来，新型抗体偶联药物（ADC）成为肿瘤治疗领域的研究热点，具有旁观者抗肿瘤作用的新型ADC药物克服HER2差异表达的异质性，即使在HER2表达水平较低的肿瘤中也有效，预示着HER2阳性胃癌成功治疗突破所在。Ⅱ期多中心临床研究（C008研究）显示，维迪西妥单抗治疗既往接受过≥2线治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，客观缓解率（ORR）达24.4%，中位总生存期（mOS）达7.6个月，基于此，维迪西妥单抗于2021年6月在中国获批上市。Ⅱ期临床研究DESTINY-Gastric01评估了T-DXT治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效，结果显示，曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性人群主要队列中，与化疗相比，T-DXT组ORR更高（51% vs.14%, P<0.001）、mOS更长(8.4个月 vs. 12.5个月, HR=0.59）；探索性队列中，T-DXT对未接受曲妥珠单抗的HER2低表达晚期胃癌患者亦表现出抗肿瘤活性，Her2表达IHC 2+/ISH-队列的ORR为26.3%，IHC 1+队列的ORR为9.5%。

NTRK

NTRK基因是负责编码原肌球蛋白相关激酶（Trk）的基因，有NTRK1、NTRK2、NTRK3三位家族成员。近年研究发现，NTRK基因融合为一种罕见变异，与多种实体肿瘤的发生发展有关，在胃癌中的发生频率不足1%。但NTRK基因融合就像一个“金券”，Trk抑制剂靶向治疗（如拉罗替尼larotrectinib或恩曲替尼entrectinib）对NTRK融合阳性患者的治疗有效率非常高^[4-5]。2019年8月15日，FDA批准恩曲替尼用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤。

MSI/MMR

肿瘤MSI是指由于DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，常由错配修复(MMR)基因突变及功能缺陷引起。研究已证实MSI/MMR状态可预测包括结直肠癌等在内多种肿瘤对抗PD-1/PD-L1治疗的反应^[6-7]，与具体癌种无关。一般而言，dMMR相当于微卫星高度不稳定（MSI-H），pMMR相当于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。其中，MSI-H/dMMR肿瘤表现出高突变表型，肿瘤特异性新抗原增多、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量增加，为抗PD-1/PD-L1治疗获益的优势人群。

MSI-H/dMMR型实体瘤可从抗PD-1/PD-L1治疗中明显获益。下表为2021年发表在ESMO OPEN上的一篇荟萃分析汇总结果，纳入已公布的胃癌免疫治疗Ⅲ期临床研究^[8]，包括KEYNOTE-061、KEYNOTE-062、CheckMate-649和JAVELIN gastric 100研究，亚组分析显示免疫单药或免疫联合化疗对比单纯化疗，可显著改善MSI-H/dMMR晚期胃癌患者群体的预后。

2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，Moehler等进一步公布了CheckMate-649研究的最新数据，HER2阴性晚期胃癌MSI-H亚组人群，中位总生存期（OS）从化疗组的12.3个月提升至纳武利尤单抗联合化疗组的38.7个月，客观缓解率（ORR）从化疗组的39%提升至联合组的55%，且联合组较化疗组降低死亡风险62%。

此外，在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项复宏汉霖原研的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的数据结果，该研究由秦叔逵教授和李进教授作为Leading PI。截至2021年1月9日，研究共纳入108例MSI-H/dMMR包括胃癌在内的多癌种患者，接受了至少1次的斯鲁利单抗治疗。主要疗效分析人群的结果显示，独立影像评估委员会（lRRC）评估的ORR为38.2%，2.9%患者完全缓解，1年OS率为81.2%，1年PFS率为61.9%。斯鲁利单抗针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤的适应证上市注册申请，已纳入国家药品监督管理局(NMPA)优先审评审批程序。

基于充分的循证医学证据，FDA批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于所有MSI-H/dMMR实体瘤患者的二线或三线治疗，《CSCO胃癌诊疗指南2021》也推荐MSI-H人群接受PD-1抑制剂治疗。相信斯鲁利单抗上市后，将提高我国MSI-H型肿瘤患者的免疫治疗可及性，造福更多患者。鉴于MSI/MMR作为免疫治疗的重要预测biomarker，对临床上拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐评估MSI/dMMR状态。

PD-L1和TMB

PD-L1和TMB也被认为是预测PD-1/PD-L1单抗疗效的重要biomarker，患者肿瘤组织PD-L1表达越高，或者TMB越高，PD-1/PD-L1单抗治疗获益的程度越大。

KEYNOTE-059研究^[9]的队列1显示，帕博利珠单抗治疗先前接受过治疗的胃癌患者，PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1组ORR高于CPS＜1组（15.5% vs 6.4%）。KEYNOTE-061研究^[10]显示，PD-L1 CPS≥1分、5分、10分患者，帕博利珠单抗较紫杉醇单药延长OS分别为0.8个月、1.9个月及2.4个月，PD-L1 CPS评分与OS获益呈正相关，此相关性在CheckMate-649研究^[11]化疗免疫联合治疗中也得以确认。

KEYNOTE-061研究也显示TMB高者接受帕博利珠单抗较紫杉醇化疗ORR、PFS及OS均明显更优；特瑞普利单抗治疗难治性胃癌的Ⅱ期研究^[12]纳入58例患者，也显示高TMB患者（≥12muts/Mb）的ORR（33.3% vs 7.1%，P=0.017）及OS（14.6个月 vs 4.0个月，P=0.038）均明显优于低TMB患者（12muts/Mb）。

然而，PD-L1和TMB检测的临床应用仍然存在许多挑战，具体包括：检测技术方面，如不同的检测抗体、平台以及不同的阈值的问题；生物学方面，如肿瘤内和肿瘤间的异质性等。

Claudin18.2

Claudin18.2为一个泛癌种的靶点，在多种上皮细胞肿瘤中表达，约40%~80%胃癌患者中等或高表达Claudin18.2，这使其成为开发的理想靶点。单抗类、双特异抗体类、ADC类和CAR-T类药物正布局Claudin18.2阳性表达的晚期胃癌。

Ⅱb期临床研究（FAST研究）评估了zolbetuximab(嵌合IgG1单抗)联合EOX对比EOX一线治疗晚期胃癌患者的疗效，结果显示，zolbetuximab联合治疗显著延长中位无进展生存期（mPFS：7.5个月vs. 5.3个月，P＜0.0005）和mOS（13.0个月vs. 8.3个月，P＜0.0005），且ORR更高（39% vs. 25%，P=0.022）。Ⅰ期临床研究（NCT03159819）探讨了靶向Claudin18.2自体CAR-T候选产品CT041的疗效，结果显示，7例多线治疗失败的Claudin18.2阳性胃癌患者，ORR达42.8%（3/7），mPFS达130天。

FGFR2b

FGF/FGFR通路与癌细胞生长发育有关。5%~10%胃癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，在HER2阴性患者中阳性比例可高达30%。

Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。FIGHT研究入组155例初诊的FGFR2b阳性晚期胃腺癌患者，评估了bemarituzumab联合mFOLFOX6对比安慰剂联合mFOLFOX6作为一线治疗的疗效和安全性。结果显示，bemarituzumab组mPFS较安慰剂组延长2.1个月（7.4个月 vs. 9.5个月，HR=0.68，95% CI：0.44-1.04，p=0.073），mOS尚未达到；ORR提高了13%（47% vs. 33%，p=0.106）。亚组分析发现，FGFR2b过表达阳性人群的总生存率更高。其中IHC 2+/3+≥10%的患者12个月的生存率高达70.2%。针对FGFR阳性胃癌，bemarituzumab为具有first in class的潜力靶向药物。

c-MET扩增

约5%的胃癌患者携带MET扩增。2019年公布的VIKTORY研究纳入772例晚期胃癌患者接受高通量测序，其中有14.7%的患者接受了biomarker指导的治疗。研究结果显示，MET扩增的发生率为3.5%，沃利替尼单药治疗MET扩增患者的ORR为50%，MET拷贝数高者的疗效更佳。

DKK1

Dickkopf-1（DKK1）在多种肿瘤中表达水平升高，对Wnt信号通路有抑制作用，潜伏期活性癌细胞会利用DKK1降低表面的先天免疫感受器，逃避NK细胞的免疫监视。

DKN-01是人源化单克隆抗体，能够与DKK1特异性结合而抑制其通路信号传递。Ⅰ/Ⅱ期P102/KEYNON-731试验显示，10例未接受过免疫治疗的DKK1高表达胃癌患者接受DKN-01联合帕博利珠单抗治疗，ORR为50%，疾病控制率（DCR）为80%，mOS为32周。基于此研究结果，2020年9月25日，FDA授予DKN-01“孤儿药”资格，用于治疗曾经接受过含氟尿嘧啶和含铂化疗及HER2靶向治疗后进展的DKK1高表达胃及胃食管交界处腺癌患者。此外，一项Ⅱa期临床研究评估了DKN-01+替雷利珠单抗+CAPOX作为一线方案治疗晚期胃癌患者的疗效，通过显色原位杂交RNAscope分析评估肿瘤DKK1 mRNA表达，结果显示较高的抗肿瘤反应，修正后的意向治疗人群（mITT）ORR达68%，DKK1高表达患者ORR达90%。