徐宇 教授

复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科 副主任医师 主任助理
中国临床肿瘤协会（CSCO）黑色素瘤专委会委员
上海市抗癌协会黑色素瘤专委会秘书长
上海抗癌协会软组织肉瘤专委会秘书
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会黑色素瘤学组成员
中国医学教育协会骨软肿瘤专委会成员
专业从事黑色素瘤、软组织肿瘤的外科手术和多学科综合治疗

随着原发灶浸润深度的增加、淋巴结转移数量的不断增多，IIIA~IIID期黑色素瘤患者的生存预后存在较大差异，分期越晚预后越差。超过一半的中国黑色素瘤患者的肿瘤浸润深度超过4mm，60%存在溃疡，IIIC期患者的比例可高达60%~70%，面临更高复发/死亡风险，因此术后及时接受辅助治疗非常必要。多项研究发现，相对于观察，术后辅助治疗可降低复发风险且带来了生存获益希望。随着近十余年来免疫和靶向药物的不断发展，术后辅助治疗发生巨大变化，迎来新格局，NCCN指南目前共推荐三种免疫和一种靶向治疗方案，中国仅双靶（达拉非尼+曲美替尼）获批用于黑色素瘤辅助治疗，优化选择、精细管理对改善生存预后至关重要。

1. 治疗前准备-前哨淋巴结活检手术规范化

规范化外科治疗是辅助治疗获益的基石和关键，治疗前须对患者进行详细的临床评估。淋巴结状态影响预后且决定治疗，及时发现微转移，明确患者已进入病理III期是术后开展辅助治疗的强有力依据。但多项研究发现，影像学方法无法满足检测隐匿性淋巴结的需求，影响N分期的准确诊断。对Ⅰ～Ⅱ期黑色素瘤患者进行前哨淋巴结活检（SLNB）和病理评估有助于精准分期。多个国家、不同中心开展的研究显示，东亚人群肢端患者比例高、肿瘤浸润深度深且合并溃疡发生率高，其SLNB阳性检出率为21%~42%。国内外多个指南/共识均推荐SLNB为外科治疗重要手段，其中NCCN指南推荐SLNB阳性III期患者进行辅助治疗^[1]。

2. 时机选择-不能等复发再进行治疗

有研究显示，高加索人群III期黑色素瘤分期越晚，肿瘤负荷越重，远端复发比例越高。中国人群III期黑色素瘤较皮肤型肿瘤浸润深度更深，远端复发比例相对更高，达71.7%^[2]。一旦复发，随后复发间隔时间逐渐缩短。这提示不能等复发再进行治疗，手术治疗患者价值有限，术后药物及时干预可能有助于改善预后^[3]。

3. 方案选择-BRAF突变中国黑色素瘤辅助治疗

Meta分析显示，干扰素治疗黑色素瘤患者的10年无事件生存（EFS）、总生存（OS）获益有限^[4]，由于有限获益和不良反应，干扰素和维莫非尼已经从NCCN指南中删除，不作为辅助治疗推荐^[1]。

靶向药物的抗肿瘤效果与血药浓度密切相关，研究发现，尽管东亚与高加索人群存在人种差异，但不影响靶向治疗效果^[5]。日本9大中心开展的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗BRAF突变黑色素瘤真实世界研究（RWE）结果显示，21例患者完成了1年双靶辅助治疗，1年无复发生存（RFS）率为85.7%^[6]，与高加索人群临床研究数据类似。值得一提的是，其中3例接受完整1年辅助治疗肢端黑色素瘤患者的1年RFS率为100%^[6]。

免疫治疗方面，辅助双免相对于单免无RFS临床获益，东亚相对高加索人群单免辅助获益更差。追根溯源，机制上看，可能与肢端/黏膜黑色素瘤相对皮肤型PD-L1表达及SNV更少，结构变异更多有关。当然，现有靶向和免疫治疗的东亚研究样本量较少，还需要更大规模前瞻性数据进行验证以上结论。

4. 治疗人群选择-IIIA期黑色素瘤是否要进行辅助治疗？

双靶在IIIB~IIID期黑色素瘤辅助治疗中的效果已被证明，疾病负荷越重，接受双靶治疗获益更多，其中双靶在IIIB期和IIIC期下降一半复发风险，IIID期下降三分之二复发风险。但随着疾病负荷加重，接受免疫治疗的预后结局存在差异，PD-1单抗下降IIIB期和IIIC期一半复发风险，IIID期患者即使接受免疫辅助治疗1年，仍存在较高复发风险，这可能与疾病负荷不断加重，发生免疫原发耐药比例越高，患者可能更早出现复发有关。

IIIA期黑色素瘤患者，五年也有将近一半患者复发^[7]，其中东亚人群中IIIA期五年的生存率仅有75%^[8]，与欧美人群93%存在差距。多因素回归分析发现，肢端型是IIIA期患者独立预后不良因素^[8]，且IIIA期本身也存在异质性，转移淋巴结>1mm和<1mm预后差异较大^[9]。鉴于此，建议IIIA期患者接受术后辅助治疗。

1. 治疗时长选择-治疗复发分析带来的启示

无论是前瞻性研究还是回顾性研究复发类型分析发现，免疫和靶向治疗原位/局部和远端复发比例类似，均以远端复发为主。但在复发时间上，免疫辅助治疗复发较早，多在第一年复发，回顾性分析显示中位至首次复发时间为4.6个月, 76%为治疗中复发^[10]；靶向辅助治疗多在第二年复发，回顾性分析显示中位至复发时间为17.7个月，78%为停药后复发^[11]，其中BRAF突变III期黑色素瘤接受达拉非尼+曲美替尼双靶辅助治疗，仅有5%的患者在1年治疗期间复发^[12]。鉴于靶向、免疫治疗在复发时间上存在的差异，免疫是否需要缩短1年治疗时长？靶向是否需要增加1年治疗时长？有待未来开展研究探索。此外，针对SLNB阳性但豁免淋巴结清扫的患者，考虑到复发问题，倾向于选择靶向还是免疫辅助治疗，也值得探究。

2. 精细管理-关注远处复发带来的影响

首次复发部位对生存预后有显著影响，一旦发生皮肤以外的远处转移，中位生存时间可能不到1年^[3]。除了整体复发生存数据以外，也要特别关注远处复发转移带来的影响，进一步提高患者的生存获益。随访5年无远端复发转移生存（DMFS）数据显示，1年达拉非尼+曲美替尼辅助治疗，下降近一半远处转移风险^[13]，第2~5年双靶治疗组DMFS曲线呈平稳趋势，接近平台期，很少患者发生远处转移。此外，BRAF突变黑色素瘤辅助治疗4年DMFS数据对比显示，双靶较免疫在控制远处复发转移方面更优^[14]，符合靶向治疗BRAF突变人群疗效确切的特点。

3. 精细管理-安全性管理

除了疗效，患者的生活质量和用药安全性也值得重点关注，疗效和安全性需达到有效平衡。接受辅助治疗的通常为完全术后切除的无瘤患者，安全性与疗效平衡考虑角度与晚期不同。需要充分了解不同治疗方案的安全性特点和管理策略，减少患者因不良反应（AE）而导致的停药。双靶辅助治疗AE持续时间短且停药后较少存在，最常见AE为发热。COMBI-Aplus研究使用调整的发热管理流程后，即出现发热，体温≥38℃立即停止双靶治疗，症状缓解≥24h，恢复使用双靶至原来的剂量，改善了发热相关结局^[15]。这意味着采取相对有效的AE管理策略，加强患者教育，患者可很好地耐受双靶并完成预期1年的辅助治疗，最大化获益。

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