PI3K-AKT-mTOR通路和具有抑制作用的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）通路的改变常见于B细胞淋巴瘤，而PI3K抑制剂可能有助于消除抗原非依赖性B细胞受体信号转导。此外，临床前模型表明，PI3Kδ基因失活可导致调节性T细胞失活，从而抑制肿瘤细胞增殖。基于多项临床前研究提供的理论依据，许多PI3K抑制剂在血液恶性肿瘤（含FL）中的临床试验相继开展，以期进一步探索药物的抗肿瘤活性（见下表1）。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已先后批准了4款PI3K抑制剂用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、FL及边缘区淋巴瘤（MZL）治疗，分别是Idelalisib，Copanlisib，度维利塞和Umbralisib。Idelalisib是一种口服PI3Kδ抑制剂，对δ亚型具有选择性抑制，临床研究结果显示其治疗72例对利妥昔单抗和烷化剂难治的FL患者的总体缓解率（ORR）为56%，完全缓解（CR）率为14%，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月¹。度维利塞也是一种口服PI3K抑制剂，对δ和γ亚型均具有抑制活性。一项纳入了83例复发难治性（R/R）FL患者的II期临床试验结果显示，患者ORR为42%²。与Idelalisib和度维利塞不同，Copanlisib是一种泛PI3K抑制剂，主要抑制α和δ亚型，其缓解率与Idelalisib相似。

目前已获批药物可有效治疗R/R FL患者，但存在着短期和长期不良事件（AE），其中常见的AE包括血液学AE（如中性粒细胞减少症、血小板减少症等）和炎症等（如肺部炎症、结肠炎等）；而且单药治疗获得的缓解持续性较短，因此需要进一步开展临床研究以期改善此类药物的疗效及安全性，目前已有多种靶向PI3K通路的药物正处于研发的不同阶段。

Umbralisib是一种口服PI3Kδ选择性抑制剂，值得注意的是，Umbralisib还可对酪蛋白激酶1ε（CK1ε）产生抑制作用，而CK1ε的信号转导可能介导和增强该类药物常见的自身免疫性毒性。在R/R淋巴瘤受试者中进行的I期研究初步探索了Umbralisib的广泛活性。根据17例疗效可评价患者的数据，ORR为53%，CR率为12%。在FL亚组中，FL患者的中位DOR为9.3个月。在90例安全性可评估患者中，所有级别的胃肠道AE均比较常见，但≥3级胃肠道和自身免疫性AE较少见³。

HMPL-689是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，高度靶向PI3Kδ，PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，避免因抑制其他亚型而导致的不良反应；结构优化后，患者口服后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，有利于降低肝脏与消化道毒性。HMPL-689在一项治疗中国R/R淋巴瘤患者的Ib期临床研究中展现了良好的疗效及安全性，共纳入90例中位年龄为57岁的R/R淋巴瘤（FL、MZL、CLL/SLL、套细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤）患者，接受HMPL-689每日30mg。基于76例疗效可评估患者（其中22例FL患者）中位随访5.6个月，结果显示，HMPL-689起效迅速，患者中位至缓解时间（TTR）为1.9个月（95%CI, 1.84-1.91），ORR为53.9%，中位DOR未达到；其中在FL亚组观察到令人鼓舞的疗效，患者ORR率为81.8%，CR率为36.4%，1年DOR率为59.7%（95%CI, 15.8-86.6），1年PFS率为75.8%（95%CI, 44.8-90.8）。安全性可控，研究中所有患者最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%）；肝脏及消化道AE轻微，肝酶（AST/ALT）均是轻度至中度（1-2级）升高，腹泻发生率低（≥3级以上腹泻发生率为2.2%）⁴。

图1 FL患者的DOR及PFS

多项旨在评估PI3K抑制剂与靶向药物联合治疗R/R FL的有效性研究正在进行中，其中一项探索Umbralisib单药治疗以及Umbralisib联合新型抗CD20单克隆抗体Ublituximab的I期/Ib期研究的数据颇具前景，该研究结果显示，在18例R/R FL患者中，ORR为44%，CR率为22%，中位DOR为20.3个月⁵，良好的临床数据也推动了多项非霍奇金淋巴瘤其他亚型的临床研究，PI3K抑制剂联合治疗能否打破困局，仍需要更多数据的支持。

FL是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型之一，约占惰性淋巴瘤的70%。随着对于淋巴瘤发病机制研究的不断深入、新药的不断涌现和联合治疗方案的不断探索，延长了FL患者的生存，患者总生存期达到15-18年，但仍有部分患者，尤其是一线免疫化疗后出现2年内疾病进展（POD24）的患者预后较差⁶。由于FL进展缓慢且晚期较难治愈，所以如何为此类R/R FL优化选择高效低毒的治疗方案显得十分重要。

近年来，随着各种新型靶向药物例如PI3K抑制剂、BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等的出现，为R/R FL患者带来了更多治疗选择。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖。HMPL-689作为一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，或可成为针对R/R淋巴瘤的有效治疗方案，其在一项多中心、开放标签的Ib期临床研究中显示出可观的疗效及可控的安全性。中位随访5.6个月，在疗效可评估的76例患者中，ORR为53.9%，临床获益率（CBR）为76.3%，中位DOR未达到。HMPL-689在不同淋巴瘤亚型的患者中，均表现出良好的抗肿瘤活性，其中在FL亚组（22例患者），中位随访8.3个月，ORR为81.8%，CR率为36.4%，CBR高达90.9%，对于达到CR的FL患者，其1年DOR率达75%（95%CI 12.8-96.1）；并且HMPL-689耐受性良好，具有可控的安全性，因AE导致的治疗中止率为5.6%⁴。基于其良好的临床试验数据，HMPL-689于去年9月被纳入中国突破性治疗药物品种，拟定适应症为单药治疗既往至少接受过2线系统性治疗，且其中至少有1线治疗包含CD20单抗的R/R FL（病理分级1-3a级）。