【摘要】子宫内膜癌分子分型是妇科肿瘤领域的研究热点，并逐渐在临床诊疗中凸显出重要价值。自2013年基于癌症基因组图谱（TCGA）的子宫内膜癌分子分型提出以来，西方学者相继提出了TransPORTEC分型、ProMisE 分型等简化模型并加以验证，进一步推动了子宫内膜癌分子分型的临床应用。目前，已有相关研究表明，其在子宫内膜癌患者术后放化疗、免疫治疗、靶向治疗、手术途径选择及保留生育功能治疗方面均具有重要的指导作用，但在我国开展仍不广泛，临床应用重视不足。本文就子宫内膜癌分子分型的发展概况及相关研究进展进行论述。
当代高通量测序及多组学技术的飞速发展，推动了肿瘤分子特征研究的不断深入，分子特征逐步成为了解肿瘤特性、预测治疗效果及预后的重要指标。子宫内膜癌（endometrial camcer, EC）是妇科常见恶性肿瘤，关于其分子特征和分子分型研究逐渐深入，并应用于临床，展现了良好的应用前景。本文仅就EC分子分型现状及其临床应用进展进行简要论述。
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基于癌症基因组图谱（TCGA）数据库的分子分型
2013年美国TCGA研究网络开创性地提出了EC的分子分型，其将EC 分为POLE超突变型（POLE ultramutated）、微卫星不稳定高突变型（microsatellite-instability high, MSI-H）、低拷贝数型（copy-number low, CNL）及高拷贝数型（copy number high, CNH）四个亚型[1]。四个分子亚型在预后上存在显著差异。POLE超突变型约占7%，肿瘤突变负荷最高，预后最好；MSI-H型约占28%，具有较高突变负荷，预后中等；CNL型约占39%，突变负荷较低，预后中等；CNH型约占26%，突变负荷较低，病理学上多表现为浆液性癌，预后最差。
此分型一定程度上弥补了传统组织病理学分型诊断一致性较低、预后指导作用有限等不足，但其涉及技术复杂，成本较高，临床开展困难，难以广泛应用。本院赵路阳等[2]进行了中国EC标本验证，结果提示，POLE超突变型占比5%，MSI-H型占17%，CNL型占64%，CNH型占15%。在我国患者中CNL型占比显著高于TCGA 队列，表明该分型具有一定的局限性，其数据多基于美国人群，仍需要在不同种族及更大规模人群中进行验证。
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transPORTEC 分型
2015 年欧洲学者基于PORTEC-3 队列的回顾性分析，依据关键分子特征建立了高危EC的简化分型体系，其包括p53突变型（p53-mutant）、微卫星不稳定型（MSI）、POLE校对区突变型（POLE proofreading-mutant）及无特定分子特征型（no specifific molecular profifile, NSMP）四类，大致对应于TCGA 分型中的CNH 型、MSI-H 型、POLE 超突变型及CNL型[3]。
随后，该团队利用PORTEC-1 和PORTEC-2 队列，在早期EC患者中对该分型体系进行进一步验证，并结合其他临床病理及分子特征，提出了 transPORTEC分型。该分型将患者分为三组：① 预后良好组：包括存在POLE 突变者，或微卫星稳定、无CTNNB1 突变，且无广泛淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）者；② 预后中等组：包括微卫星不稳定或 CTNNB1 突变者；③ 预后不良组：包括TP53突变，L1CAM 表达大于10%，或存在广泛LVSI 者。该分型体系相比单纯基于分子特征的分型体系有更好的预后预测价值[4]，同时因可根据肿瘤基因检测信息获得，相比TCGA 分型具有更好的临床可行性。
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ProMisE 分型
加拿大学者提出利用免疫组化方法部分替代基因测序，进行EC分型的策略，即ProMisE 分型[5]。其将EC患者分为DNA 错配修复免疫组化异常型（MMR IHC abn）、POLE突变型（POLE mut）、p53野生型（p53wt）及p53 异常型（p53abn）。该分型体系的有效性随后在更大规模人群中得到验证[6]。但目前，POLE 基因测序仍不能被其他简化方式所取代。DNA 错配修复蛋白免疫组化检测与基因测序结果间仍存在 5%~10% 的不一致率，亦在一定程度影响了其临床应用[7]。
有学者基于PORTEC-3 队列回顾性分析了高危型EC分子特征与辅助治疗疗效的关系。结果提示，在 p53abn 型高危EC中，辅助放化疗组的预后显著优于单纯放疗组，5 年无复发生存率放化疗组和放疗组为58.6%和36.2%（P=0.021），而在其他分子亚型患者中，辅助放化疗相比单纯化疗则不能带来更多生存获益[8]。目前，2020 年欧洲妇科肿瘤学会/欧洲放射肿瘤学会/欧洲病理学会（ESGO/ESTRO/ESP）EC指南已将分子分型纳入EC 风险分层系统，并阐述了基于此系统的术后辅助治疗方案，其尤其强调对于POLE mut 型及p53abn 型EC处理需特殊考虑[9]。但关于该分层中每一亚组的预后特征及最佳治疗策略仍有待进一步评估。
TCGA分子分型提示EC中存在可能从免疫治疗中获益的潜在人群，主要集中于MSI-H型。目前已有多项关于免疫检验点抑制剂应用于EC治疗的临床试验。较具代表性的KEYNOTE-158研究评价了帕姆单抗应用于高度微卫星不稳定或DNA错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的晚期实体瘤的有效性，其中纳入EC病例49例，客观反应率57.1%[10]。
基于5项相关临床试验的数据，美国FDA在2017年批准了帕姆单抗应用于MSI-H/dMMR 实体瘤二线治疗的适应证，随后在2019年又批准了帕姆单抗联合乐伐替尼应用于晚期非MSI-H/dMMR EC的二线治疗。但关于免疫检验点阻断治疗疗效相关生物标志物，如MSI-H、dMMR、高肿瘤突变负荷（hightumor mutation burden, TMB-H）、PD-1或 PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infifiltratinglymphocytes, TILs）等的有效性及检测和判定标准，以及免疫治疗与靶向药物或放化疗的联合治疗方案与适应人群，仍需要进一步深入研究。
目前关于靶向治疗应用于EC中的有效证据仍较有限。可能用于EC治疗的靶向药物包括DNA损伤修复通路相关抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂、HER2 抑制剂等。研究显示，依维莫司联合来曲唑、二甲双胍用于晚期、复发性EC可带来生存获益[11]。针对HER2 抑制剂，如曲妥珠单抗的研究主要集中于浆液性癌。近期临床试验提示，在过表达HER2/neu晚期、复发子宫内膜浆液性癌中，紫杉醇-卡铂化疗联合曲妥珠单抗治疗组相比单纯化疗组，无进展生存期及总体生存期显著延长，且生存获益在初治患者中更显著[12]。
免疫检验点抑制剂联合靶向治疗是另一热点方向。目前已有PARP抑制剂联合免疫检验点抑制剂用于治疗晚期、复发EC的临床试验进行（NCT02912572、NCT03572478、NCT03951415 等）。基于患者的分子分型及特定分子特征谱建立个性化的免疫靶向治疗方案将是未来的重要研究方向，但仍需要更多的临床研究数据积累及相关机制探索。
目前腹腔镜下全面分期手术是早期EC的最常用手术方式。但2018 年，美国学者开展的LACC 研究提示早期子宫颈癌腹腔镜手术复发率高，可能与气腹及举宫杯使用有关[13]。在EC腹腔镜手术中，上述危险因素同样存在。因此，是否存在特定人群其预后受到手术方式的影响？
近期本院团队通过回顾性分析 TCGA 数据提出在EC患者中，存在POLE 突变、MSI-H、同源重组修复通路突变，或MUC16 突变者接受腹腔镜或开腹手术后预后相似，而TP53 突变者接受腹腔镜手术后预后显著差于开腹手术[14]，由此提示分子特征可对EC术式选择有指导作用。我们认为，在存在高突变负荷特征的EC患者中，体内抗肿瘤免疫应答更强，可平衡微创手术引起腹腔内肿瘤播散的风险；而在TP53 突变者中，肿瘤侵袭性更强，因此微创手术后复发风险显著提高。但以上结论有待于前瞻性研究验证。
近期，韩国学者的一项研究提示分子特征可影响早期EC患者保留生育功能治疗的疗效。研究共纳入57例患者，按ProMisE 分型策略，分为POLE 型（2 例）， MMRd 型（9 例），p53wt 型（45 例），p53abn 型（1 例）。其中，MMRd 型患者接受孕激素保守治疗后缓解率显著低于p53wt 型（44.4% vs. 82.2%, P=0.018）[15]。
近期另一项研究同样提示，DNA 错配修复缺陷与内膜癌患者接受孕激素治疗后的不良预后相关[16]，进一步支持了上述研究结论。此外，我院团队近期研究结果表明，p53 及Ki67表达可作为保留生育功能治疗的预后指标[17]。综上所述，EC分子分型应作为保留生育功能治疗的重要参考。应建立整合临床病理及分子特征的综合决策体系，精准筛选保留生育功能治疗的目标人群，准确评估预后。
当前，国内外对EC分子分型的研究方兴未艾，其对揭示EC发病的分子生物学机制及分层管理、预后评估、治疗决策等起到了重要的作用。但同时在这一领域仍存在众多问题需要深入研究。例如，分子检测技术的临床推广普及有限，中国患者各分子亚型占比与国外显著不同，关键生物标志物检测手段与判读标准不一致，临床还发现，不同肿瘤取材部位的分子分型存在不同，需要充分考虑肿瘤异质性问题。此外，关于免疫与靶向治疗的适应证及疗效预测，仍需更多的研究数据提供支持；分子分型是基于基因表达及突变情况，并未结合肿瘤组织形态特征以及肿瘤微环境因素等。
今后，随着相关研究的进一步深入，建立适合我国人群的整合临床、病理、分子、免疫特征的综合 EC 临床评估与诊疗体系将是探索的重要方向，这将有赖于多组学技术及相关算法的发展创新、跨学科交流合作、更多临床样本和数据的积累，以及多中心临床研究的有序开展。与此同时，分子检测技术的普及、相关技术规范的建立与相应卫生经济政策的推进将有助于EC分子分型体系深入我国临床实践，使患者真正获益。
健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
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