酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，慢性髓系白血病（CML）已经成为一种可控的疾病，但是由于其病程漫长，需要患者与医生长期与之斗争，因此，CML的管理逐渐成为大家关注的话题。在2020年第62届美国血液学会（ASH）年会上，报告了诸多CML的研究进展。医脉通特别邀请北京大学人民医院的江倩教授，就2020ASH大会上CML治疗方面的最新进展进行总结分享。

 

 

 

 

 

 

江倩 教授

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师

• 北京大学人民医院、北京大学血液病研究所血液科副主任

• 国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员

• 亚太血液联盟临床试验网主要研究者

• 中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

• 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员

• 中国老年学学会中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤分会常委

• 中国慢性粒细胞白血病联盟秘书长

• 北京医学会血液学分会副主任委员、常委兼学会秘书

• 《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《临床血液学杂志》和《中华保健医学杂志》编委

今年ASH大会CML继续教育板块对以下三个问题进行了解答与讨论。第一，对于初诊患者，该如何选择一代和二代药物？要考虑哪些因素？第二，用药之后可能出现哪些副作用，该如何管理？在存在合并症的情况下，该如何监测药物的不良反应？第三，哪些患者可以尝试停药，停药过程中可能出现的问题及结果如何？这三个部分非常清晰的把CML从初始治疗选择、治疗过程中面临的问题和需要考虑的因素，包括停药的问题，都一一进行了呈现，将国际知名专家的主流观点和管理经验分享给大家，值得国内的专家学者观看借鉴。

对于初诊CML患者，来自澳大利亚的TIDEL II研究结果（摘要49）提示，不能忽视染色体细胞遗传学异常对预后的影响意义，Ph染色体和癌症相关基因异常均与不良预后有关。通过二代测序技术获得基因组数据，并与ELTS评分相结合，可以更好地识别初诊患者的疾病风险，甚至有助于指导更优的一线治疗选择。

目前，二代TKI达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼（Bosutinib）、氟马替尼等已经获批上市，不同药物的结构和抑制靶点差异导致其疗效和安全性有所差别。然而，在CML的一线治疗选择中，一直没有头对头研究对比二代TKI之间的疗效差别。令人惊喜的是，在今年的ASH大会上，来自日本成人白血病研究组（JALSG）的研究者报告了尼洛替尼与达沙替尼在慢性期CML患者一线治疗中的疗效对比数据。研究结果显示，尼洛替尼与达沙替尼的疗效是一致的，这提示我们，在尼洛替尼和达沙替尼之间做选择时，根据患者的疾病状态、共存疾病等，只需要考虑药物的安全性问题即可。

对于在治疗过程中出现耐药或不耐受的患者，在一代TKI伊马替尼、二代TKI尼洛替尼和达沙替尼耐药或不耐受的情况下，国外通常换用博舒替尼治疗。新型的BCR-ABL1抑制剂Asciminib特异靶向ABL1 STEMP，有别于传统TKI，在既往研究中也显示出临床疗效。今年ASH大会上报告的ASCEMBL研究（摘要LBA-4），首次在既往接受≥2种TKI治疗的CML患者中，对比了Asciminib与博舒替尼的疗效和安全性。研究结果显示，相比博舒替尼，Asciminib具有更好的安全性和疗效，深度缓解率更高，为耐药或不耐受的患者提供了新的治疗选择。

此外，对于耐药患者，三代TKI普纳替尼（Ponatinib）的疗效也非常好，但是其毒性让人有所顾虑，特别是心血管系统毒性。再加上大多数CML患者年龄较大，基础疾病较多，因此，优化普纳替尼的用药剂量和给药方案成为了值得探讨的问题。今年ASH大会上报告的OPTIC研究（摘要48）就对普纳替尼的剂量优化进行了探索。研究设置了三个初始剂量组，分别为45mg、30mg和15mg，当患者达到BCR-ABL1IS≤1%时，再减量至15mg进行治疗。研究结果显示，初始剂量45mg组获益最大，同时保证了很好的疗效和安全性，为毒性通常较大的三代TKI的使用提供了很好的借鉴。

除了临床研究以外，今年ASH大会上还有TKI耐药的基础研究结果公布，尤其是对急变期CML的分子学特征进行了探索，甚至通过单细胞测序进行基因组学分析等，其目的主要是揭示CML疾病进展的分子机制，希望对未来治疗方案设计与新药研发有所帮助。

T315I突变的CML患者对所有一代和二代TKI耐药，既往研究显示普纳替尼对于T315I突变患者具有一定疗效，但是其毒性限制了其在患者中的使用。而Asciminib在经过多线治疗的CML患者（有或无T315I突变）中均表现出临床疗效。今年ASH大会上报告了Asciminib（200mg，bid）治疗T315I突变CML患者的疗效数据（摘要650）。研究结果显示，Asciminib对T315I突变CML患者（包括普纳替尼耐药/不耐受患者）具有良好的安全性和临床疗效，接近半数患者可长期维持MMR。

另外，中国自主研发的新型三代TKI新药HQP1351（olverembatinib，奥瑞巴替尼）的II期临床研究数据也由我在今年ASH大会上进行了报告（摘要651），研究结果显示，HQP1351在伴有T315I突变的TKI耐药的慢性期和加速期CML患者中均具有良好的疗效及耐受性。

除此之外，还有很多针对TKI耐药或不耐受患者研发的新药数据在本次ASH大会上进行了披露，这也说明TKI耐药或不耐受的CML患者还有很多未满足的临床需求，引起了国内外研究者的广泛关注，新药的临床试验数据值得期待。

TKI停药是CML治疗领域一个很重要的组成部分，但是相比去年，今年ASH大会上报告的关于CML停药的研究并不是很多，大部分在poster部分发布，主要为二代TKI停药的研究数据。

目前的研究数据显示，停药的成功率并不是很高，尽管大多数患者复发后再治疗仍然可获得深度缓解，但是在停药的过程中，患者需要进行长期密集的监测，还要面对复发可能带来的恐惧与焦虑等，这对于患者的心理等各方面都是一个极大的挑战。因此，在临床实践中，我们并不一味地鼓励患者停药。我们需要根据国际指南的停药标准，在征求患者的意见并充分交代停药可能的获益与风险后，谨慎考虑停药。

停药是在患者获得深度缓解之后的“锦上添花”，而耐药是医生和患者不得不面对的、可能危及患者生命的、亟待解决的“刚需”。尽管这些患者占少数（10%以内），但其治疗需求非常迫切，这也是多年来研究者的工作动力。三代（甚至四代）TKI的出现给耐药患者带来了希望，然而，三代TKI目前还未在国内上市，一代和二代TKI耐药或不耐受的中国患者，还没有更好的治疗选择。希望能够在国内推动新药临床试验的开展，使得更多的新药能够在国内尽早上市，以满足这部分患者的治疗需求。