医脉通：Castleman病具有高度异质性，请您介绍一下，Castleman病有哪些分型？分别有哪些特点？

Castleman病根据淋巴结组织病理学特点，可分为透明血管型（HV型）、浆细胞型（PC型）和混合型（Mix型）；根据肿大淋巴结分布和器官受累部位，可分为单中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman病（MCD）。UCD仅累及单个淋巴结区域，发病率相对较高，全身症状反应较轻，主要治疗方法为手术，预后较好；MCD则累及多个淋巴结区域，发病率相对较低，多有全身症状，伴有血细胞减少甚至威胁生命的脏器功能受损，预后较差。

临床上根据病因，可进一步将MCD分为HHV-8相关MCD、POEMS（多发性周围神经病变、器官肿大、内分泌异常、血清中存在M蛋白、皮肤改变）相关MCD和特发性MCD（iMCD）。iMCD是HHV-8阴性、HIV阴性且病因未明的MCD类型的统称，约占MCD的33-58%，平均生存期仅2.57年。iMCD临床表现多样，根据其特征又可进一步分为iMCD-TAFRO（血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化和器官肿大）和非特指iMCD（iMCD-NOS）。

医脉通：目前，iMCD的病因和发病机制尚不清楚，请您介绍一下，iMCD发病机制有哪些假说？白介素-6（IL-6）在iMCD的发病中起什么作用？

既往研究普遍认为，iMCD淋巴结肿大与产生IL-6的肿瘤细胞有关，肿瘤细胞可释放大量IL-6导致全身性炎症和器官功能障碍。近年来，随着研究不断深入，新观点认为iMCD淋巴结肿大和相应病理变化是对细胞因子风暴中IL-6升高等产生的反应性变化。关于驱动iMCD细胞因子风暴产生的原因，目前有三大假说，主要包括①病原体假说：不受控制的感染引起细胞因子风暴；②自身免疫/自身炎症假说：B细胞或T细胞突变产生自身抗体或导致自身反应，或者胚系基因突变导致自身炎症，继而引起细胞因子风暴；③副肿瘤综合征假说：分泌细胞因子的单克隆细胞过度增殖导致细胞因子风暴。

IL-6是一种可由多种细胞（包括间皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肾小球膜细胞和各种肿瘤细胞等）产生的多效性细胞因子，在Castleman病的病理生理学中发挥核心作用。Castleman病患者的血清IL-6水平较高，过量的IL-6导致B淋巴细胞过度生长、淋巴结血管分布和炎症反应增加，也可导致自身免疫现象。有研究表明，Castleman病患者的症状通常随血清IL-6水平的变化而变化。

医脉通：请您谈一谈，国内外获批治疗Castleman病的IL-6靶向药物有哪些？有何区别？

目前国外有两种治疗Castleman病药物获批：抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗（北美、欧盟、加拿大等40余个国家）及抗IL-6受体（IL-6R）单克隆抗体托珠单抗（日本）。在国内，司妥昔单抗近期被批准用于治疗HIV阴性、HHV-8阴性的多中心Castleman 病成年患者。司妥昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，自2014年于美国首次获批，已在全球40多个国家和地区获批，曾作为罕见病用药被纳入中国《第一批临床急需境外新药》名单。司妥昔单抗与托珠单抗靶向作用位点不同。前者与IL-6结合的亲和力高于IL-6与IL-6R结合的亲和力，拮抗效果更强；而托珠单抗作用于IL-6R，与IL-6R的亲和力较低，可能被体内的IL-6竞争性拮抗。

医脉通：请您谈一谈，Castleman病国内外指南共识中，对司妥昔单抗是如何推荐的？

临床上依据Castleman病国际工作组（CDCN）的iMCD疾病严重程度分层，将iMCD分为非重型和重型。无论对于非重型或重型iMCD，众多权威指南共识一致推荐司妥昔单抗作为iMCD的一线治疗方案。2018年版iMCD国际循证共识指南推荐司妥昔单抗作为非重型iMCD患者的一线治疗方案（见图1）；推荐司妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素作为重型iMCD患者的一线治疗方案。2021年版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南将司妥昔单抗作为治疗iMCD的I级推荐。而2021年版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南亦推荐iMCD患者首选司妥昔单抗治疗。

图1 2018 iMCD治疗国际循证共识指南

令人欣慰的是，今年中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021版）正式发布，对我国Castleman病的诊疗具有重要意义。该共识基于目前iMCD治疗领域唯一一项随机双盲对照研究在内的循证医学证据，指出对于非重型iMCD，推荐司妥昔单抗±泼尼松作为非重型iMCD患者的一线治疗方案；对于重型iMCD，依据患者情况一线推荐司妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素（见图2）。

图2 中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021版）MCD推荐治疗路径

医脉通：近日，司妥昔单抗获NMPA批准上市，打破了我国Castleman病患者无药可医的僵局。请您介绍一下，司妥昔单抗有哪些优势？此次获批给我国Castleman病的诊疗带来哪些意义？

综合目前国际上有关Castleman病的临床研究，可以发现司妥昔单抗治疗的综合优势较为显著。2014年发表在Lancet上的一项经典研究结果显示，司妥昔单抗治疗后iMCD患者18周肿瘤和症状持续缓解率达到34%，用药1个疗程后，平均C-反应蛋白（CRP）降至正常水平。2020年van Rhee F等人发现经司妥昔单抗治疗后iMCD患者6年疾病控制率高达97%，生存率100%。此次获批，在一定程度上给我国Castleman病患者带来了新的曙光，也为我国罕见病治疗“添砖加瓦”。