2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2022 ASCO-GU）已于2022年2月17-19日在美国旧金山举行。这是一场泌尿生殖领域的盛会，受到国内外同道广泛关注。中山大学孙逸仙纪念医院的刘皓教授为我们分享前列腺癌新型内分泌治疗领域的进展。
刘皓教授
中山大学孙逸仙纪念医院副主任医师 医学博士 硕士研究生导师
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美国泌尿外科学会（AUA）国际青年会员
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欧洲泌尿外科学会（EAU）国际青年会员
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熟练掌握肾结石、输尿管结石、良性前列腺增生等泌尿外科常见疾病的腔镜微创手术，专业基础扎实。主攻泌尿系统肿瘤（特别是膀胱癌、前列腺癌和肾癌）的早期诊断、个体化全程治疗和微创泌尿外科技术。
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曾获“中山大学优秀临床带教老师”称号。先后主持和参与多项国家和省级课题研究，获广东省科学技术进步奖一等奖一项。
新选择——恩扎卢胺治疗mHSPC获益显著
Abs 115丨ARCHES试验事后分析：接受ENZA+ADT治疗的mHSPC患者，根据高/低肿瘤负荷以及进展为mHSPC（初诊为M0）或新诊断为mHSPC（初诊为M1）进行分层的OS
ARCHES（NCT02677896）研究中，与安慰剂+雄激素剥夺治疗（ADT）相比，ENZA+ADT改善了转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS）、总生存期（OS）以及其他关键次要终点。最终OS结果证实ENZA+ADT的长期生存获益（HR 0.66；95% CI：0.53-0.81；p＜0.0001）。本文根据疾病负荷，以及首次诊断为局限性前列腺癌（M0）、进展至M1或新诊断的mHSPC进行分层，对OS进行事后分析。
ENZA组中位治疗时间为40.2个月，安慰剂组为13.8个月。包括交叉治疗患者在内，安慰剂组401例（69.6%）的患者后续接受延长生命的治疗。在所有疾病负荷和M0/M1人群中，ENZA+ADT组的OS获益与整体人群相似。除安慰剂组高瘤负荷患者（45.9个月；95% CI：40.1-NE）或高瘤负荷+M1人群（43.4个月；95% CI：36.4-49.7）以及ENZA+ADT组高瘤负荷+M0人群（54.2个月；95% CI：54.2-NE）外，大多数患者的中位OS未达到。
图1 ARCHES研究事后分析结果
新纪元——晚期前列腺癌跨入三联疗法时代
Abs 15丨PRESIDE研究：一项评价DOC+泼尼松龙（PDN）+ ENZA治疗未接受化疗且经ENZA治疗出现进展的mCRPC患者的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、IIIb期试验
PRESIDE研究（2014年12月至2020年4月）入组了既往未接受过化疗的mCRPC患者，这些患者在接受促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂/拮抗剂(ADT)治疗期间或双侧睾丸切除术后出现疾病进展。患者在第1阶段(P1)接受开放性ENZA(160 mg)+ADT。从基线至第13周PSA缓解≥50%且随后进展的受试者有资格参加第2阶段(P2)。P2患者接受DOC(75 mg/m2)、PDN(10 mg)和ADT，并随机接受ENZA(160 mg)或安慰剂。主要终点为P2的无进展生存期（PFS）（从随机化至影像学/临床进展或死亡）。次要终点包括至PSA进展时间（TTPP）[增加≥25%；绝对增加≥2ng/mL]和P2的PSA缓解。
结果提示，ENZA组的中位PFS高于安慰剂组（9.53个月 vs 8.28个月），与安慰剂组相比，ENZA组显著延迟TTPP（8.44 vs. 6.24个月，HR 0.58；95%CI：0.41-0.82；p=0.002），并改善任何时间的PSA缓解(55.9% vs 37.0%)。P1组有46例(6.7%)死亡，P2组有20例(ENZA：9.6% vs 安慰剂：5.2%)。P2组有264例(97.4%)患者发生治疗相关不良事件(TEAE)[ENZA：n=133(97.8%)；安慰剂：n=131(97.0%)]。
Abs 132丨mCSPC的一线治疗选择：系统综述和网络荟萃分析（NMA）
该NMA包含9项试验（23篇文献），涉及9种不同的治疗方法。当与阿比特龙联合泼尼松-ADT（AAP-ADT；HR 0.58,95% CI：0.44-0.76；排名5）、阿帕他胺（APA）-ADT（HR 0.63,95% CI：0.46-0.87；排名4）、TAK-ADT（HR 0.55；95% CI：0.36-0.84；排名6）以及恩扎卢胺（E）-AAP-ADT（HR 0.70,95% CI：0.51-0.97；排名3）治疗方案相比，AAP-D-ADT（排名1）的rPFS显著改善，但与E+ADT（排名2）未观察到显著差异。
与D+ADT（排名6）相比，AAP-D-ADT（HR 0.75,95% CI：0.59-0.95；排名2）、E-AAP-ADT（HR 0.68，95% CI：0.48-0.97；排名1）和AAP-ADT（HR 0.82,95% CI：0.70-0.96；排名3）的OS改善。然而，大多联合治疗的比较在OS方面无统计学意义。
同样，在高瘤负荷患者中，AAP+D+ADT（排名1）较AAP-ADT，APA-ADT，E-ADT和D-ADT显著改善rPFS。然而，在OS改善方面，不同疗法之间无显著差异。与其他疗法相比，E-ADT（排名1）改善了低瘤负荷患者的rPFS，但无OS差异。在预先指定的亚组间进行比较时，不同治疗方案之间未观察到显著差异。此外，与其他治疗方案相比，AAP+D+ADT被列为最不安全的，3级AEs风险显著增加。
目前NMA表明，三联疗法最可能改善rPFS和OS，但毒性增加。对于低瘤负荷老年患者而言，双联组合仍可能是最佳方案。
ARCHES研究结果显示无论肿瘤负荷，患者都可以从ADT联合恩扎卢胺治疗中获益。因此以ADT+新型内分泌治疗作为对照组的随机对照研究可能可以给我们带来更多治疗思路。结合我国医生和患者的不同治疗方式的接受程度的现状，三联疗法是否适合全面应用于mHSPC患者还有待进一步的探讨。
mCRPC是一种高度异质性的疾病，单一方法治疗的获益有限。因此，近年多项研究都对联合治疗的疗效进行了探讨，目前我们得到的主要是联合治疗在rPFS获益的证据，但是总生存期还没有获益的证据。因此在mCRPC阶段是序贯使用不同药物还是同时联合使用仍然存在争议，临床医生主要担心同时联合使用不同药物可能影响后续治疗的选择和耐受性。PRESIDE研究在mCRPC一线使用恩扎卢胺治疗出现疾病进展后，二线采用多西他赛化疗的同时继续联合使用恩扎卢胺，相对于单纯多西他赛化疗，可以延长rPFS，这提示持续强效抑制雄激素信号通路对mCRPC的疾病控制仍然具有重要意义，可能不会影响后续的治疗选择和疗效，期待最终的总生存期结果可以给我们带来更多的治疗选择。
随着新型治疗药物不断进入前列腺癌的临床应用，联合治疗已经逐渐进入我们的临床实践，这可能是克服前列腺癌异质性的重要方法，但多联联合治疗的获益与不良反应，目前仍然需要更多的临床证据证实。
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