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第二届华夏血液及移植论坛重磅发布

字号+ 作者：医脉通血液科 来源：医脉通血液科 2021-10-18 我要评论

近日，北京大学人民医院黄晓军教授团队-莫晓冬主任一篇关于4种IL-2RA治疗SR-aGVHD的荟萃分析在Frontiers inImmunology上发布。

急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）特有且常见的并发症，严重影响受者预后[1]。目前aGVHD一线标准治疗为糖皮质激素，但有效率低，仅50%左右，当激素治疗失败时即为激素抵抗（steroid refractory，SR）[1-4]。SR-aGVHD患者的治疗选择直接影响预后，但最佳治疗方案目前尚无定论[2,5]。
 
白细胞介素-2受体拮抗剂（IL-2R antagonists，IL-2RA）巴利昔单抗是国内迄今最多选用的SR-aGVHD治疗药物，但尚无足够的数据来横向对比各种治疗方案的疗效[2]。近日，北京大学人民医院黄晓军教授团队-莫晓冬主任一篇关于4种IL-2RA治疗SR-aGVHD的荟萃分析在Frontiers inImmunology上发布，并于中国医疗保健国际交流促进会血液学分会学术年会暨第二届华夏血液及移植论坛上公开报道，这里对文章内容进行了深度解读，以期给SR-aGVHD的治疗提供参考[6]。

 

通过检索重要医学数据库进行文献综述和荟萃分析

 

现有研究表明，巴利昔单抗、达克珠单抗、依诺莫单抗和地尼白介素2四种IL-2RA在SR-aGVHD患者中安全有效，但因研究设计的异质性，结果差异大[6]。迄今为止，尚无研究比较4种IL-2RA的疗效[6]。为此，黄晓军教授团队-莫晓冬主任开展了此项荟萃分析，通过对已发表文献进行汇总分析评估了以4种IL-2RA为基础的治疗在SR-aGVHD患者中的疗效及安全性。共有31项研究纳入分析，研究流程图如下[6]。

 

图1 研究流程图

 

巴利昔单抗治疗的总体缓解率（ORR）最高

 

汇总分析结果显示，巴利昔单抗治疗SR-aGVHD的ORR为0.81（95% CI: 0.74–0.87），优于达克珠单抗的0.71 (95% CI: 0.56–0.82)，也优于依诺莫单抗和地尼白介素2（图2）[6]。分别针对前瞻性研究和回顾性研究的分析一致显示巴利昔单抗ORR最优[6]。

 

图2 治疗后任意时间ORR（总体）

 

治疗后1个月的ORR分析结果与总体结果一致，巴利昔单抗治疗后1个月的ORR最佳（图3）[6]。

 

图3 治疗后1个月ORR

 

综上所述，以巴利昔单抗为基础的治疗，无论是任意时间点还是治疗1个月内均显示出最高ORR（高达0.81）[6]。
 

巴利昔单抗治疗的完全缓解率（CRR）最佳

 

巴利昔单抗、达克珠单抗、依诺莫单抗和地尼白介素2治疗后任何时间的CRR依次为0.55（95% CI：0.42-0.68）、0.42（95%CI：0.29-0.56）、0.30（95% CI：0.16–0.51）和0.37（95% CI：0.24–0.52），其中巴利昔单抗的CRR最高（图4）[6]。

 

图4 治疗后任意时间CRR

 

在治疗1个月后以及分别针对前瞻性及回顾性研究的分析中，巴利昔单抗的CRR均最高，最高达0.64[6]。
 

巴利昔单抗在不同受累器官中均显示出较高的反应率

 

对比分析4种IL-2RA治疗后不同累及器官（皮肤、胃肠道和肝脏）的反应率，巴利昔单抗治疗均显示出较高的ORR和CRR，其中巴利昔单抗治疗胃肠道及肝脏SR-aGVHD的CRR显著优于达克珠单抗组（p值分别为0.012和<0.001）[6]。
 

图5 IL-2RA治疗不同受累器官SR-aGVHD的反应率

 

巴利昔单抗治疗后的总感染率低

 

分析4种IL-2R拮抗剂治疗后感染的发生情况，结果显示，巴利昔单抗和达克珠单抗的总感染率相当，显著低于依诺莫单抗[6]。

 

图6 四种IL-2RA治疗后感染的发生率

 

巴利昔单抗治疗后的cGVHD发生率相对较低

 

分析4种IL-2RA治疗后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生率，结果显示，巴利昔单抗、达克珠单抗、依诺莫单抗和地尼白介素2治疗后cGVHD的发生率依次是52.5% (95% CI: 37.5%–67.5%)，64.3%(95% CI: 41.3%–87.2%)，70.8% (95% CI: 24.0%–100.0%) 和60.0%，其中巴利昔单抗治疗后的cGVHD发生率相对较低[6]。
 

巴利昔单抗治疗的总体生存率（OS）高

 

分析显示，巴利昔单抗和达克珠单抗的OS相当，分别为53.6%（95% CI：29.9%–77.31%）和56.5%（仅纳入两项研究，范围：40%-72.9%），高于依诺莫单抗组的36.2% (95% CI: 18.6%–53.8%)。因达克珠单抗组仅纳入了两项研究，结果需谨慎解读。
 

图7 IL-2RA治疗后的生存情况

 

结论：巴利昔单抗治疗SR-aGVHD疗效显著

 

综上所述，在4种IL-2RA中，巴利昔单抗治疗可获得最高的ORR和CRR，其在不同累及器官中均显示出较高的ORR和CRR，并且总感染率显著低于以依诺莫单抗为基础的治疗。总之，巴利昔单抗治疗SR-aGVHD疗效显著。
 

结语

 

巴利昔单抗是迄今国内治疗SR-aGVHD最常选用的药物，也是《NCCN临床实践指南：造血细胞移植》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）异基因造血干细胞移植治疗白血病及骨髓增生异常综合征指南（2021年版）》、《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(III)——急性移植物抗宿主病（2020年版）》等指南共识推荐的治疗SR-aGvHD的唯一IL-2RA类药物[2,5,7]。其在成人SR-aGVHD中的总有效率达78.7%-86.8%，CR率达60.9%-69.8%；对儿童半相合供体造血干细胞移植后SR-aGVHD的总有效率达85%，CR率达74%[2]。
 
对比4种IL-2RA，巴利昔单抗治疗后显示出：①不同累及器官中有较高的反应率，尤其是在肠道和肝脏SR-aGVHD中；②总感染率和cGVHD发生率均较低；③可获得较高的OS[6]。综合来看，巴利昔单抗治疗SR-aGVHD疗效显著，有希望改善SR-aGVHD患者的预后。该研究是第一个比较不同IL-2RA疗效和安全性的荟萃分析，进一步证明了巴利昔单抗治疗SR-aGVHD的显著疗效和良好安全性，在SR-aGVHD的治疗中意义重大。
 
 
 
 
 
 
 

莫晓冬 教授

  • 北京大学人民医院血液科

  • 医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师

  • 研究方向为：急性白血病异基因造血干细胞移植后复发防治相关的临床及转化研究

  • 第一/通讯作者发表SCI论文41篇

  • 北京市“青年拔尖人才”

  • 北京市“高层次创新创业人才”

  • 主持/参与国家自然科学基金、首都卫生发展科研专项等国家级、省部级项目

  • 获国家科学技术进步奖二等奖(10/10)、中华医学科技奖一等奖(10/15)、教育部科学技术进步奖一等奖(10/15)、华夏医学科技奖一等奖（15/15）各1项

  • 中国老年血液综合评估委员会委员

  • 《中华转移性肿瘤杂志》通讯编委

 

 
 
 
 
 
 

沈梦竹 

  • 北京大学人民医院血液科硕士研究生

  • 科研型硕士研究生在读

  • 研究方向为：急性白血病异基因造血干细胞移植后复发防治相关的临床及转化研究

  • 第一作者发表SCI论文1篇、poster1篇

  • 获2021年北京大学人民医院学习优秀奖

 

参考文献：

[1] 谢媚,陈伟红, 杜新. 急性移植物抗宿主病治疗最新进展 [J] . 中华器官移植杂志,2019,40 (3):186-188. 

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会（CSCO）异基因造血干细胞移植治疗白血病及骨髓增生异常综合征指南2021[M]. 北京:人民卫生出版社, 2021:84-88.

[3] Martin P J , Rizzo J D , Wingard J R, et al. First- and Second-Line Systemic Treatment of Acute Graft-versus-HostDisease: Recommendations of the American Society of Blood and MarrowTransplantation - ScienceDirect[J]. Biology of Blood and MarrowTransplantation, 2012, 18( 8):1150-1163.

[4] Schoemans H M , Lee S J , Ferrara JL , et al. EBMT-NIH-CIBMTR Task Force position statement on standardizedterminology & guidance for graft-versus-host disease assessment[J]. BoneMarrow Transplantation, 2018, 53:1401–1415.

[5] 中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅲ)——急性移植物抗宿主病(2020年版)[J]. 中华血液学杂志, 2020, 41(07):529-536.

[6] Shen MZ, Li JX, Zhang XH, et al. Meta-Analysis of Interleukin-2 Receptor Anta-gonists as the Treatment for Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease[J]. Fron-tiers in Immunology. 2021, 12, 749266.

[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Hematopoietic Cell Transplantation (HCT): Pre-Transplant RecipientEvaluation and Management of Graft-Versus-Host Disease, Version 5. September 30, 2021.

 

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