陆海军

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

青岛大学附属医院肿瘤放疗科主任
青岛大学肿瘤学教研室副主任，放疗规培基地主任
中国医师协会放疗委员会委员，
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
中国抗癌协会肿瘤热疗委员会委员
山东省医学会放疗专业委员会副主委
世界华人医师协会放疗委员会常委
中国脑胶质瘤协作组成员，胶东协作组组长
山东省医师协会肿瘤综合治疗委员会副主委
山东省医学会姑息治疗委员会青年副主委
青岛市优秀青年医学专家
美国WISCONSIN大学医学院访问学者

发表论文50余篇，SCI文章13篇，主编著作2部，参编5部，获省部级2等奖3项，3等奖4项，在研课题7项。

陆教授您好，我们今天采访将围绕小细胞肺癌的免疫治疗展开，能否谈谈免疫治疗与传统治疗相比的优势？以及小细胞肺癌的免疫治疗进展？

陆海军教授：如果把身体比作花园，传统的治疗方法比如化疗、放疗，则以“铲除/杀戮”为主，清除杂草的同时破坏土壤，而免疫治疗则是往土壤里增加 “除草肥料”，通过改善土壤环境清除杂草。

免疫治疗的整个探索过程是异常艰辛的，但也是充满希望的。目前探索比较热的包含：①免疫检查点抑制剂，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂；②和免疫检查点抑制剂联用的一些药物，例如PARP抑制剂；③被动免疫治疗，例如CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。

目前批准用于SCLC治疗的免疫检查点抑制剂的探索过程：①免疫治疗最早是要从伊匹木单抗说起，第一个上市、用于治疗黑色素瘤，通过阻断T细胞上的“刹车”蛋白CTLA-4的活性，恢复免疫系统对抗癌的能力，但伊匹木单抗用于小细胞肺癌治疗，不能单用，需与纳武利尤单抗（简称O药）联用，且该方案不作为一线方案；②另外就是靶点为PD-1的O药和K药（帕博利珠单抗），通过打破肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,重新激活免疫细胞,从而达到控制癌细胞的目的，但两者治疗SCLC的地位是一样的，均为非一线；③在国际和国内同时被批准用于SCLC一线治疗的只有PD-L1抑制剂，即阿特利珠单抗（简称T药），其联合化疗方案的应用真正突破了SCLC一线治疗的窘境。另外一个PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（简称I药），在国内还未取得SCLC应用的获批。

小细胞肺癌的一线免疫治疗方案，是目前广大临床医师和患者最为关注的，能否解析这两种PD-L1抑制剂联合化疗一线方案的异同点？

陆海军教授：首先两种方案互相验证了PD-L1抑制剂用于SCLC的确切疗效，即均能延长患者OS，这是非常令人鼓舞的结果；异同点解析，还是要回归到研究本身，可以从研究设计、患者基线特征、疗效和安全性终点等方面来讨论：

1. 研究设计的异同点：研究组的治疗方案均采用免疫治疗联合铂类+依托泊苷，经过4-6个周期后，后续再维持治疗；IMpower133是一项双盲随机对照研究，循证证据级别高，而CASPIAN是一项Open label研究，患者入组会受到一定的干扰，证据级别也会打折。这也许就是IMpower133研究更具有影响力，数据公布后立刻获批应用的原因吧。

2. 患者基线特征非常相似：中位年龄62-64岁，种族包含白人和亚裔，有约10%左右的脑转移患者

3. 主要终点中的OS：研究组均大约有1/3患者OS达到了18个月

4. 安全性：3级以上AE发生率也相似

5. 另外在IMpower133研究中，研究组在维持阶段允许应用PCI治疗（有10%左右的患者接受PCI治疗，没有显著增加不良反应），CASPIAN研究组在维持治疗阶段并未应用PCI。因为维持治疗阶段和放疗往往是存在时间上的重叠, IMpower133研究提供了一些联合放疗的供临床参考的安全性数据。

基于IMpower133非常令人鼓舞的结果，2020年2月11日NMPA批准了阿替利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌的适应症，阿替利珠单抗也是目前国内唯一获批此适应症的免疫药物。

我们看到不管是IMpower133研究还是CASPIAN研究，免疫治疗的起始应用时机：均为起始即和化疗联用，而并不是从维持治疗阶段开始，陆教授对于免疫治疗的起始应用时机是如何解读的？

陆海军教授：已完成的维持治疗研究结果是阴性的（化疗完成后再启动免疫维持治疗）：

• ICIs在ES-SCLC维持治疗的探索率先来自一项小样本、单臂的探索性研究。这项研究共纳入45例接受4-6后期EP方案化疗后疾病稳定（SD）或缓解的患者，接受K药维持治疗，主要研究终点为PFS。结果显示，患者的中位PFS和OS与IMpower133研究安慰剂组的数据相似，即K药维持治疗不能改善患者预后；

• III期CheckMate 451研究也得出了同样的结果，即O药联合伊匹单抗来进行维持治疗，与安慰剂组的OS是无统计学差异的【分别为9.2个月和9.6个月(HR=0.92, 95% CI: 0.75–1.12,P=0.37)，1年OS率分别为41%和40%。】

起始即与化疗进行联合才能给患者带来额外的生存获益，这或许与化疗诱导的肿瘤细胞抗原的释放（SCLC本身进展快，化疗杀伤肿瘤细胞后促进更多抗原释放），与免疫治疗产生协同效应。

免疫应答持久机制：免疫应答循环（见下图）

在广泛期小细胞肺癌患者的临床治疗中，是否有存在免疫治疗的优选人群？

陆海军教授：针对目前一线用药方案IMpower133研究中，入组40%肝转移人群，对于60%非肝转移患者使用阿替利珠单抗+EC方案使OS可延长至16.8个月，较对照化疗组提高5.6月。而CASPIAN没有这个数据，因此是否能确认优选人群需要更多的在真实世界的应用发现。

用于SCLC的免疫抑制剂中，PD-1抑制剂均用于后线治疗，目前K药在一线治疗的探索并未成功，那么PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的异同点又有哪些？

陆海军教授：KEYNOTE-604研究，设计方案也是起始即和化疗药物联合应用，后续再维持治疗，其设计方案和IMpower133相似，但是研究只达到PFS的主要终点，另一共同主要终点OS结果为阴性。

PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的作用靶点在目前的理论探索中也存在不同之处：

• PD-L1抑制剂同时阻断肿瘤细胞PD-L1与PD-1（恢复T细胞杀伤肿瘤细胞功能）和B7.1（增强T细胞启动激活）结合；PD-1抑制剂阻断肿瘤细胞与PD-1结合，保留肿瘤细胞与B7.1结合

• PD-L1抑制剂保留了PD-L2/ PD-1交互作用，潜在降低对免疫稳态影响；PD-1抑制剂阻断PD-L2/ PD-1交互作用，可能潜在增加自身免疫反应（研究也显示：PD-L1抑制剂肺炎发生率更低）；

即PD-L1抑制剂，同时双重阻断PD-1和B7.1，增强淋巴细胞中T细胞启动激活。重新恢复T细胞杀伤肿瘤细胞功能。不影响PD-L2/PD-1的相互作用，有助于最小化正常组织的自体免疫反应，维持机体稳态。

陆教授可否和我们分享关于MDT的协作经验？

陆海军教授：肺癌MDT是向患者提供一种综合，全面，以病人为中心的诊断治疗模式。通过多个学科组建成多学科参与的临床团队，针对疾病状态，开展临床讨论，制定相应规范化，个体化的临床联合治疗方案。肺癌的治疗需要病理科，影像科，胸外科，放疗科，肿瘤内科，呼吸科等多学科综合评估并协同完成。在肺癌治疗的不同阶段，根据病人的病理类型，不同分期，病变部位，放射治疗都可以参与其中。例如，早期肺癌的SBRT，3期不可切NSCLC的根治性同期放化疗，局限期SCLS的根治性同期放化疗，肺癌的术后放疗，广泛期SCLC，脑转移，骨转移等的姑息性放疗等等。

MDT治疗III期NSCLC患者，延长PFS和OS，预后良好

回顾性分析入组肺癌MDT594例患者， 434例服从MDT建议治疗，160例未服从MDT建议治疗;

研究终点为PFS和OS

我中心利用MDT诊疗模式治疗小细胞肺癌1例，现已健康存活6年。

陈XX,男，51岁，因咳痰，咳血，胸闷憋气3个月来我院就诊。行胸部CT示右下肺肿物伴上纵膈淋巴结转移，考虑肺癌。行纤支镜检查取活检诊断：小细胞未分化癌。行全身全面检查未发现其他部位转移，诊为右肺小细胞肺癌局限期。经我院MDT 讨论决定给予根治性同期放化疗，给予胸部放疗DT6000CGy/30次/6周，同期EP方案化疗2周期，后给予巩固化疗4周期，1个月后给予脑部预防性照射DT2500CGy/10次/2周。复查至今，病变CR。

放疗前影像

纤支镜检查结果

病理报告：

（右肺中间干）恶性肿瘤伴霉菌感染，考虑低分化癌，建议试做免疫组化进一步明确分类；

（右肺灌洗液）涂片内发现少量可疑恶性肿瘤细胞；

（术后痰）涂片内未发现恶性肿瘤细胞。

2014.6.20补做免疫组化：

CK(+),CK7(-),TTF-1(+),Syn(+),CgA(+),CD56 (+),CK5/6(-),P40(-),LCA(-),结合形态及免疫组化结果，考虑小细胞癌。

放疗后6个月

放疗后3年

放疗后6年

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