肿瘤总代谢体积（TMTV）已经被研究证实会影响霍奇金淋巴瘤（HL）的预后，在PET风险评估相关研究中，今年（2021）ASCO的一项研究——基线TMTV对初治HL进行风险分层。研究纳入AHL2011研究中的392例年轻进展期HL患者，根据基线FDG-PET获取的基线TMTV对HL进行风险分层，评估对预后的影响。

结合在HL患者中，将基线TMTV通过cut-off值（350ml）分为高低两组，2年无进展生存（PFS）率分别为93%和81%。结合PET2和基线TMTV得到三个风险组，即低风险、中风险和高风险组，2年PFS率分别为93.8%、87.9%和60.7%。通过结合基线TMTV和PET2状态可以帮助临床医生为HL患者制定更加准确的治疗策略。

ctDNA检测在淋巴瘤中的应用广泛，可贯穿淋巴瘤诊疗的全程。在HL治疗过程中，基线评估患者情况、治疗中评估治疗效果、治疗后评估微小残留病灶以及随访时都可能用到ctDNA检测。

IOSI-EMA-003研究共纳入135例患者，在90%的患者检测到了ctDNA，平均每个患者有27个突变。总体来看突变的ctDNA负荷程度与肿瘤的大小密切相关。ctDNA高负荷提示预后不良，联合IPS可能更好地预测HL预后。

在今年（2021）EHA会议上的一项研究也报道了相似的结果，研究显示ctDNA是可以分析HL预后和MRD检测的新工具。

这项研究纳入121例HL患者的324个样本，结果表明，治疗前ctDNA符合与患者临床分期明显相关，临床分期越晚ctDNA负荷越高（P=0.0001）。并且治疗前ctDNA负荷与患者临床IPS评分相关，随着IPS评分的升高，ctDNA负荷也相应升高（P＜0.0001）。

此外研究还发现有四种基因突变与中期PET评估相关，分别为IRF8（P=0.0324）、PIM1（P=0.0324）、TP53（P=0.028）和NOTCH1（P=0.0799）。

ctDNA风险评估-疗效预测

中期PET阴性的患者是否能够舍弃放疗？H10研究和RAPID研究或许能给我们带来启发。

H10研究和RAPID研究

经过长期随访发现，PET阴性的患者如果舍弃放疗，其发生复发转移的风险高于接受放疗的患者，绝大多数患者在治疗后两年复发，且早期患者复发率较高，而晚期患者的复发情况与是否接受放疗无显著相关性。

此外，该研究还发现男性患者的预后要比女性患者更差。这两项研究提示我们虽然中期PET阴性患者总体预后较好，但是对于早期患者来说，如果不进行放疗巩固治疗，会增加复发的风险。

放射治疗可能给患者带来晚期毒性，在CALGB50801研究中，研究者假设中期PET阴性患者不需要放疗。该研究纳入94例I/II期的大包块cHL患者，主要终点是PFS。

研究发现中期PET阳性和阴性两组间PFS没有显著差异，预估3年PFS率分别为90%和93%，且总生存期（OS）没有显著差异，预估3年OS率分别为94%和99%。该研究为第一个前瞻性早期大包块cHL患者的研究，研究中78%的患者避免了由于使用放疗可能带来的毒性。

另一项研究分析了进展期HL使用达卡巴嗪替换esc BEACOPP中甲基苄肼是否能降低毒性。该研究回顾性分析了205例一线进展期HL患者，其中147例患者接受esc BEACOPP治疗。

中位随访22.9个月时，esc BEACOPP组患者2例死亡，1例患者原发难治，3例患者进展。对照组2例患者进展（其中1例进展后死亡）。两组间回顾性分析PFS无显著差异。

另外，3期ECHELON-1研究（NCT01712490）5年随访数据更新表明，与ABVD方案相比，III/IV期cHL一线接受维布妥昔单抗联合AVD（A+AVD）方案治疗，5年PFS显著延长。

ECHELON-1研究（NCT01712490）5年随访数据

程序性细胞死亡（PD-1）途径是cHL发生和免疫逃逸的重要组成部分。HL独特的免疫微环境使得PD-1/L1抑制剂能够更好地发挥作用。

CheckMate 205研究评估了纳武利尤单抗对ASCT治疗失败的R/R cHL患者的疗效及安全性。中位随访18个月，40％患者继续接受治疗，整体客观缓解率（ORR）为69％，整体中位缓解时间为16.6个月，中位PFS为14.7个月。

但是经过长期随访发现，2年的PFS率是37%，但是5年PFS率只有18%，因此，尽管5年OS率达到了71.5%，但从PFS角度来看，PD-1抑制剂单药治疗R/R cHL患者的疗效依然有限。研究中停药的患者也在后续发生了不同程度的疾病进展。

关于R/R HL应用PD-1抑制剂缓解后的停药问题。一项发表在Haematologica中的研究显示，患者使用PD-1抑制剂后停用药物的原因主要是达到了完全缓解（CR），其缓解率为85.7%，但也有28.6%的患者因为药物毒性而停药。

从PD-1抑制剂停药到复发的中位时间是12.1个月，最长的患者停药约2年。停药复发后再次使用PD-1抑制剂，仍然有57.1%的患者取得了CR。也就是说患者复发后再次使用PD-1抑制剂也是一种治疗策略。

哪些患者使用PD-1抑制剂后能够“成功”停药呢？王亮教授介绍，年轻患者成功停药的可能性更大，使用PD-1抑制剂能够在早期取得更深层次缓解的患者成功停药的可能性更大。

在早期高危的cHL中，常规治疗治愈率较高，但急慢性毒性反应较重。NIVAHL研究评估了AVD与纳武利尤单抗的两种联合用药方案治疗高危cHL的疗效。

研究分为两个组，同步组：入组55例，第1天和第15天同时接受纳武利尤单抗联合AVD（N-AVD）治疗，共4个周期，28天为一周期。全身治疗结束后予以30Gy的局部放疗巩固。序贯组：入组54例，先进行4周期纳武利尤单抗单药治疗，再进行两周期的N-AVD和两周期AVD，全身治疗结束后予以30Gy的局部放疗巩固。

在同步组2周期N-AVD和序贯组4周期纳武利尤单抗单药治疗后的中期阶段，54例（100%）和49例（96%）的患者分别获得了客观应答，其中同步组47例（87%）和序贯组26例（51%）获得CR。中位随访时间为13个月，接受同步治疗的患者12个月无进展存活率为100%，接受序贯治疗的患者为98%（95%CI，95%-100%）。

NIVAHL研究表明，同步或序贯纳武利尤单抗与AVD的两种联合用药方案都是可行的，都有较高的缓解率。高达12个月的PFS以及纳武利尤单抗单药治疗4周期后的极高CR率都反映了基于抗PD-1治疗的cHL的一线治疗值得在未来的试验中进一步评估。

此外，在纳武利尤单抗+BV一线治疗老年患者的研究中，取得了61%的ORR以及48%的CR率，这给老年患者带来了新的选择。

PD-1单抗对比CD30单抗治疗R/R HL，疗效孰优孰劣？KEYNOTE204研究结果显示PD-1抑制剂对比CD30单抗PFS显著获益。KEYNOTE-204的入组自体移植后复发或者自体移植难治的或不适合进行自体移植的R/R HL患者。

结果显示，帕博利珠单抗组和BV组的中位PFS分别为13.2个月和8.3个月，帕博利珠单抗相对于BV显著改善了患者的PFS。缓解率方面，帕博利珠单抗组总体ORR为65.6%，显著高于BV组的ORR（54.2%，P=0.023），两组患者的完全缓解率相似（25% vs 24%）。

最新的分析表明，PD-1抑制剂对患者的生活质量改善更加明显。这一研究为自体移植后复发或不能耐受自体移植的R/R HL提供了新的标准治疗。

此外，替雷利珠单抗治疗R/R cHL的BGB-A317-203研究表明，接受替雷利珠单抗单药治疗的R/R cHL患者，ORR达到87.1%，CR率高达67.1%，亚组分析显示，在13例既往接受ASCT的患者中，有11例实现了CR，显示了PD-1抑制剂的治疗优势。

BGB-A317-203研究亚组分析

在末线治疗中，靶向CD25的新型抗体偶联药物camidanlumab用于治疗复发/难治性霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验结果试验结果显示，camidanlumab治疗的R/R cHL患者中，ORR达到86.5%。2期研究扩大样本量后，其ORR还能够达到83%，且药物耐受性较好，该药物给R/R cHL患者带来了新的选择。

当前针对R/R cHL患者的治疗还有很多亟待解决的问题。例如如何在保证疗效的基础上进行优化，以及对于R/R cHL患者的治疗，新药时代如何把现有的一些新药与原来的治疗方案融合，PD-1抑制剂如何与靶向药物相结合等等，这些都是当前和未来的研究方向。

 

 

 

 

 

 

王亮 教授

• 首都医科大学附属北京同仁医院

• 北京同仁医院血液科主任医师

• 学术带头人（主持科室工作）

• 毕业于北京协和医学院，医学博士

• 入选2020年度“北京市医管局青苗计划”

• 入选2020年度“同仁医院青年杰出人才”计划

• 荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”

• 中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员

• 中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员

• 擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治

• 主持国家自然科学基金等多项课题，发表SCI 论文数十篇