张明智：无化疗方案在滤泡性淋巴瘤治疗中的应用前景_京智康,家庭健康智能终端,大健康,我淘健康

随着临床诊断水平和医疗可及性的提高，中国淋巴瘤患者的总体生存率明显提升。但目前滤泡性淋巴瘤治疗仍存在未被满足的需求，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗已在惰性淋巴瘤领域中展现出值得关注的前景，有望改变滤泡性淋巴瘤的治疗格局。对此，医脉通特别连线郑州大学第一附属医院的张明智教授，就滤泡性淋巴瘤诊治在中国的现状与前景进行分享。

Q1：您的团队在淋巴瘤治疗领域做出了长足的贡献，为众多的淋巴瘤患者带去了生存的福音。您能否简单介绍一下目前中国淋巴瘤治疗的现状和未来趋势？

张明智教授

目前中国淋巴瘤患者的总体生存情况较欧美发达国家仍有明显差距，5年总生存（OS）率依然较低。郑州大学第一附属医院开展了一项研究对初治滤泡性淋巴瘤（FL）患者的预后进行了统计，显示我院初治FL患者的5年OS率为74.1%，与欧美发达国家FL患者超过90%的5年OS率仍存在差距。很多淋巴瘤患者存在就诊较晚、误诊、无法完成治疗疗程的情况，影响了预后。目前免疫化疗依然是淋巴瘤的重要治疗手段，自本世纪初利妥昔单抗、蒽环类药物的出现显著改善免疫化疗疗效以来，淋巴瘤患者的生存质量得到了显著提升。但目前淋巴瘤患者仍存在一些未被满足的需求，相关研究也仍在探索如何进一步改善淋巴瘤的治疗方案。

“无化疗方案”是近年来淋巴瘤领域中的热点话题，以小分子靶向药物为基础的无化疗方案目前已在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液系统恶性肿瘤中取得一定突破。近年来，相关研究也在探索无化疗方案在淋巴瘤中的使用前景。其中抗CD20单抗利妥昔单抗联合免疫调节剂来那度胺的R2方案已在FL中展现出较好疗效，其相比于传统免疫化疗方案也展现出了更出色的安全性。无化疗方案将会是未来淋巴瘤治疗中值得关注的一个探索方向。

Q2：目前国内滤泡性淋巴瘤的治疗仍存在哪些未被满足的需求？您刚才提到无化疗方案，是否和未被满足的治疗需求有关呢？

张明智教授

FL是一种惰性淋巴瘤，患者的生存时间较长，中位OS超过8年。但是FL也是一种难以治愈的疾病，大部分FL患者在疾病缓解后会再次复发。经过反复的复发FL患者的生存时间会大幅减少，同时逐渐失去合适的治疗选择。此外，部分FL患者会出现早期疾病进展。约20%的FL患者会在治疗开始后24个月内出现疾病进展（POD24），这部分患者的生存较差，5年OS率仅为50%，显著低于非POD24的FL患者约90%的五年OS率。因此目前FL的治疗目标是尽可能地延长患者的无进展生存期（PFS），改善患者的生活质量，推迟FL的复发。

由于FL患者会出现反复复发，复发FL患者往往需要接受多线免疫治疗。且FL的中位发病年龄较大，达到59岁，部分FL患者的体能情况相对较差。免疫化疗治疗带来的毒副反应对于年龄较大、体能情况较差的FL患者是较大的治疗负担。相比于传统的免疫化疗方案，无化疗方案具有毒副反应发生率低、安全性好的优点。因此临床上可以根据FL患者的体能状态采取分层治疗策略，对于体能状况能够耐受化疗的FL患者，可采用免疫化疗方案尽可能延长PFS；而对于体能情况较差的FL患者，无化疗方案可以减轻治疗负担，改善生存质量，提供更好的治疗选择。

Q3：滤泡性淋巴瘤中有哪些值得关注的新药，未来滤泡性淋巴瘤的治疗格局可能出现怎样的改变？

张明智教授

由于FL的治疗困境反复复发和早期疾病进展，因此一线治疗对于FL患者尤为重要，需尽可能延长FL患者的PFS，降低复发风险。新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在初治FL中展现出了较好的疗效，其使用前景值得关注。作为首个糖基化工程制成的II型人源化抗CD20单抗，奥妥珠单抗相比于I型抗CD20单抗利妥昔单抗具有疗效上的优势。GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗联合化疗方案和传统的利妥昔单抗联合化疗在初治CD20阳性FL患者中的疗效，研究发现相比于利妥昔单抗联合化疗方案，奥妥珠单抗联合化疗方案化疗使FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，使POD24事件的相对风险下降了46％。安全性方面两种方案无显著差异。奥妥珠单抗联合化疗方案评估的PFS显著更佳，为初治FL患者带来更多生存获益。目前奥妥珠单抗已在国内获批联合化疗方案用于FL患者的一线治疗，将为初治FL患者带来更好的治疗选择。

由于目前FL大部分治疗方案包含利妥昔单抗，利妥昔单抗难治的FL患者的治疗选择相对有限。对于这部分复发难治FL患者，奥妥珠单抗同样提供了新的治疗选择。GADOLIN研究结果显示，相比于苯达莫司汀单药方案，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案显著改善了复发难治FL患者的PFS（中位PFS：25.3个月 vs 14.0个月），同时延长了OS（中位OS：未达到 vs 53.9个月）。该方案在复发难治FL患者中安全性良好，研究中未发生非预期的安全性事件。奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案将为复发难治FL患者，尤其是利妥昔单抗难治的FL患者带来新的治疗希望。

除奥妥珠单抗外，近年来诞生的众多其他新药也在FL中具有较好的治疗前景。对于复发难治FL患者，PI3K抑制剂Copanlisib、Duvelisib、Idelalisib、Umbralisib，EZH2抑制剂Tazemetostat已被FDA获批用于复发难治FL的后线治疗。此外，Bcl-2抑制剂ABT-199、靶向CD79b蛋白的抗体偶联药物Polatuzumab Vedotin、CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab，针对CD19靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等新药在FL中的使用前景也值得关注。期待未来FL治疗领域中能够诞生更多新药，为FL患者带来更好的治疗选择，提供更多临床获益。

Q4：您如何看待“无化疗方案”在滤泡性淋巴瘤治疗中的应用前景？

张明智教授

相比于传统的免疫化疗方案，无化疗方案具有毒副反应发生率低，安全性好的优势。RELEVANCE研究对比了R2方案和利妥昔单抗联合化疗方案在初治FL患者中的疗效和安全性。研究结果显示虽然R2方案并未展现出疗效上的优势（3年PFS率：77% vs 78%），但是R2方案安全性更好，3-4级中性粒细胞减少症（32% vs 50%）和所有级别发热性中性粒细胞减少症（2% vs 7%）发生率更低，可改善FL患者在较长病程治疗中的生活质量。

除R2方案外，奥妥珠单抗联合来那度胺（Glen）的无化疗方案也在FL中展现出了可观的治疗前景。美国MD安德森癌症中心开展一项II期研究探索了Glen方案（奥妥珠单抗：第1周期第1、8、15天，第2-6周期第1天，第8-30周期中偶数周期第1天1000mg，28天1周期；来那度胺：第1-6周期第1-21天20mg）序贯奥妥珠单抗维持治疗在初治FL患者中的疗效。研究纳入的FL患者64%为IV期患者，42%的患者FLIPI评分高危（3-5分），34%的患者具有巨大肿块。2020年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访25个月时，Glen方案治疗初治FL的总缓解率（ORR）达到96%，完全缓解（CR）率达到94%。虽然该研究随访时间较短，但是Glen方案在初治FL患者中展现出的出色疗效值得关注。

MD安德森癌症中心同样开展了一项II期研究探索了Glen方案（奥妥珠单抗：第1周期第1、8、15、22天，随后周期的第1天1000mg，28天1周期；来那度胺：每个周期第2-22天20mg）在复发难治FL中的疗效。2020年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访17.7个月时，Glen方案治疗复发难治FL的ORR达到100%，CR率达到75%。对于先前利妥昔单抗难治的FL患者，Glen方案同样是可行的治疗选择。期待未来相关III期研究的开展能够进一步证实Glen方案在FL中的出色疗效，为FL带来更出色的无化疗方案治疗选择，也为广大FL患者带来更多临床获益。

张明智教授

教授，博士生导师
郑州大学第一附属医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤医师分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省医学会肿瘤分会副主任
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项
发表学术论文280篇（SCI文章120篇）,获省级科技奖6项

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