1998年，UKPDS研究结果表明，2型糖尿病在确诊时，β细胞功能仅剩50%，之后会以每年4.5%的速度下降，12年后胰岛素分泌功能基本丧失。临床实践中，情况也确是如此，无论选用什么药物，血糖控制都会随着病程的延长逐渐发生恶化，无法避免血糖的爬坡。对于“改变β细胞宿命”、“改变糖尿病”，我们似乎无计可施，持有悲观的态度的人占绝大多数。

图1 UKPDS研究结果（1998年）

但事实真的如此吗？李光伟教授分享了一则案例

某女，69岁，糖尿病10年。使用优泌林50，49u 28u治疗3年；空腹血糖12mmol/l，餐后血糖22mmol/l；两年来多次因头晕跌倒，头部血肿，两次晕倒失去知觉，一次发生在清晨，一次发生在上午10点半；身体状况越来越差，走路深一脚浅一脚不敢落地，几分钟的路要开车去，不敢走。住院神经科，脑CT发现腔隙性脑梗塞，心电图未见异常，血糖偶达4mmol/l。诊断与治疗：考虑低血糖造成的高血糖，停药两周之后，跌倒事件明显减少。

李光伟教授指出，这则病例反映了当下糖尿病的诊疗现状——对于降血糖药物，特别是胰岛素治疗，很多医生只做加法，不做减法——导致出现患者饥饿、血糖高、低血糖频发的“怪现象”。不禁引出一个发人深思的问题：血糖控制的每况愈下，是疾病本身的原因？还是治疗策略（药）之过？

对于糖尿病的认识

既往，我们认为糖尿病的根源在于β细胞的丢失（死亡），丢失比例越大血糖越高，所以虽然进展缓慢但是不可能根治。而2017年Banting奖得主Domenico  Accili教授则认为，糖尿病的发病是由高的胰岛素需求激发的，换言之对胰岛素需求越多的人更容易发生糖尿病。因此，降低机体对胰岛素的需求，有利于疾病好转，部分甚至可缓解（Remission or Honeymoon）。

对于β细胞的认识

既往认为，β细胞不可复制无法再生“死一个少一个”。Domenico Accili教授则认为β细胞能有限复制，缓慢更新，甚至可有α细胞转分化等途径增加β细胞的数量，也就是说β细胞是有“后备军”的。

李光伟教授不禁感慨道：“现在来看，既往对于2型糖尿病的认识，很多地方都错了”。Domenico Accili教授更是一语点破了糖尿病现代治疗的缺陷：“当前的策略是‘远离糖尿病的根本’而非使之缓解。”

早在2014年，Albert Renold奖获奖者Steven Kahn教授已指出：“肥胖是导致胰岛素抵抗的主要原因，后者是β细胞功能衰竭的‘发动机’。胰岛素抵抗会先于β细胞功能衰退出现。通常来说，肥胖会导致机体对胰岛素的需求增加，正常情况下，β细胞会增加胰岛素释放以维持正常糖耐量。若胰岛素需求大幅增加导致β细胞疲于应对，就会出现部分凋亡、去分化的现象，随后逐步出现糖尿病前期，进而发展为糖尿病。减轻胰岛素抵抗，使β细胞“减负”是延缓β细胞功能衰退进展最有效的方法。”

大庆糖尿病研究30年随访研究揭示肥胖危害

李光伟教授指出，一位身高1.7米，体重66.5公斤的人，若体重增加12公斤（BMI由23kg/m^2增长至27kg/m^2），胰岛素抵抗会变为之前的2.7倍，β细胞负担会变为之前的4倍，打个比方，如果之前是“一马拉一车”，变胖之后就变成了“一马拉四车”，长此以往β细胞难免出现衰竭，研究也证实这部分人6年内糖尿病风险增加了4倍。30年间心脑血管病死亡增加60%。

表1 体重变化带来的影响

除此之外，胰岛素抵抗还会携多种代谢紊乱因素加速2型糖尿病走向不良终点。

“正如不减少二氧化碳的排放就不能限制气候变化一样，不强调其易患危险因素肥胖就不能控制2型糖尿病。为此，胖人更应‘斤斤计较’”，李光伟教授评论道。

维持血糖接近正常需要多少β细胞？30%足矣！

李光伟教授指出，传统观念认为2型糖尿病自然病程最终的和唯一的途径是β细胞死亡，现在来看，并不准确。有人报告说虽然相比于健康人群，无论是否肥胖，2型糖尿病患者β细胞凋亡确实增加了，但是mass谱很宽，与非糖尿病人群有相当程度的重叠。病程短于10年的2型糖尿病人一般还剩余50%β细胞，尽管其分泌胰岛素功能已经不那么活跃，但重要的是它们依然活着。

维持血糖接近正常需要多少β细胞？30%足矣，因此有残留细胞50%是我们对糖尿病的治疗完全可以有乐观的理由。可以被唤醒β细胞就是糖尿病缓解的关键物质基础。

进入“休眠”状态的β细胞，等待被唤醒

李光伟教授指出，细胞衰竭往往是因为β细胞走向了两个方向——死亡和去分化。

“去分化”是β细胞受到刺激后的主要改变，这一看似“自私”的行为保证了其能够继续存活而非立即死亡。研究显示，“β细胞在去分化”很可能是机体应对胰岛素需求增大时的一种方式，待机体对胰岛素需求减少时重新恢复（这一过程被称为“再分化”）。

换句话说，β细胞并不是“乖乖的”等待死亡，而是想尽办法“避免死亡（不可逆转的丢失）”，等待被唤醒。1979年首次报告的“糖尿病蜜月期”——短期强化治疗2周后，获得血糖和胰岛素分泌功能的长期改善——即为“唤醒”过程的典型案例。近年欧洲的研究发现，单纯限食减重也可以实现这一过程。

DIRECT研究发现，新诊糖尿病人群极低热卡饮食减重10公斤可实现60%的糖尿病缓解，减重15公斤可实现80%的糖尿病缓解。在2021EASD大会上，lldiko Lingvay教授呼吁：“应将减重作为糖尿病治疗的首要目标，减重15%以上能够改变T2DM病人的疾病历程，而这是其他任何降糖药物无法能企及的。”

对于减重目标，李光伟教授指出：“目标的制定应遵循个体化原则，减重要‘量力而行、实事求是’。但是对于老年糖尿病患者，疾病管理的目标是在安全的前提下争取到最好的生活质量和预期寿命。减重要仔细斟酌，避免肌少症。”

李光伟教授指出：“通过纠正高血糖去除糖毒性以及减重来减轻β细胞负荷，促进其再分化，是促成糖尿病缓解的重要途径，未来的2型糖尿病治疗策略应以‘唤醒β细胞，追求缓解’为首要目标行三级管理，这对糖尿病患者获良好的心血管结局将产生不可估量的影响。我们作为医生，要尽最大努力，给糖尿病人争取一个美好的未来。”