赖永榕：地中海贫血治疗新进展_家庭健康终端

2022年1月14-16日，第二届中国血液学科发展大会以线上形式召开。本次会议以“强基础、重临床、促转化——构筑血液学创新发展新生态”为主题，众多血液学界专家、同仁汇聚一堂，共同交流血液学前沿进展，探讨未来发展方向。会上，广西医科大学第一附属医院赖永榕教授介绍了地中海贫血（地贫）治疗的新进展，医脉通将主要内容整理如下。

地贫的流行病学研究

地中海贫血简称地贫，又称海洋性贫血、珠蛋白合成障碍性贫血，因最早发现于地中海沿岸国家而得名。地贫是一组遗传性溶血性贫血，是由于珠蛋白基因（地贫基因）的缺陷使血红蛋白中的一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变，继而引发慢性溶血和贫血。地贫广泛流行于地中海流域、中东、东南亚和我国南方地区，我国地贫基因携带率平均为8%，目前，全国有中间型和重型地贫患者约30万人，广西省地贫基因携带率约20%，为全国之最。

地贫的基因治疗进展

地贫是一种单基因病，近十年来，研究者对地贫的基因治疗进行了积极的探索，目前已经从实验室走向临床。2019年6月，betibeglogene autotemcel（beti-cel；含βA-T87Q珠蛋白编码基因的自体CD34+细胞）获欧盟批准，成为首款治疗β-地贫的基因疗法。β-地贫的基因治疗是人类疾病治疗史上的里程碑事件，使近7成患者基因治疗后不再依赖输血治疗：一项试验纳入了22例输血依赖型β-地贫患者（治疗地点分布在美国、泰国和法国）接受beti-cel治疗，结果显示，有效率为100%，68.18%（15例）的患者治疗后不再依赖输血治疗，随访10年未发现严重副作用。

赖永榕教授表示，目前，提高胎儿期血红蛋白HbF水平替代成人HbA是β-地贫治疗的公认策略，因为β地贫患者的HbF水平越高症状就越轻，提高HbF水平的两种主要策略包括破坏抑制HBG转录的抑制因子表达和破坏HBG启动子与转录抑制相关的序列，目前相关小样本研究已经在国内逐步开展，初步结果显示了较好的疗效，赖永榕教授表示该疗法有望优于beti-cel治疗。

地贫的造血干细胞移植进展

目前，造血干细胞移植是治疗地贫最成熟以及可根治的治疗方法。根据赖永榕教授介绍，截至2021年4月，我国地贫移植例数为3812，广西医科大学第一附属医院共完成871例地贫的移植，移植数量排名第一，治愈率达94%，主要以HLA同胞全相合移植为主（617例），无关供者移植有190例，单倍体移植有64例。随后，赖永榕教授介绍，广西医科大学第一附属医院近年来在移植治疗地贫方面进展迅速，移植后并发症控制较好。相比于文献报道，广西医科大学第一附属医院同胞移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）、移植后排斥反应和移植相关死亡的发生率相对较低（如下图），3年无地贫生存率达94%。无关供者和单倍体移植的进展没有单倍体移植成熟，相关研究探索也在进行中。

地贫的药物治疗进展

赖永榕教授表示，近年来，地贫在药物治疗方面也取得了不错的进展。罗特西普（Luspatercept）是一种首创的红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。目前成功用于治疗地贫。BELIEVE研究是一项临床III期随机（2：1）、安慰剂对照研究，纳入了11个国家的65个中心的患者，评估了输血依赖型β-地贫患者使用罗特西普（224例）和安慰剂（112例）治疗的结果，研究的主要终点是第13-24周期间，红细胞输血负荷较基线减少≥33%，结果显示罗特西普组21.4%的患者达到研究的主要终点，安慰剂组有4.5%，罗特西普可有效降低地贫患者输血负担，且总体安全性良好。此外，在2019年4月，美国FDA批准罗特西普用于治疗输血依赖型β-地贫成人患者。

此外，在2021年EHA会议上公布的一项II期、双盲、随机（2:1）、安慰剂对照研究评估了罗特西普在非输血依赖地贫患者中的疗效，罗特西普组100例，安慰剂组50例，研究的主要终点是13-24周期间血红蛋白水平较基线提高≥1.0g/dL，罗特西普组有77.1%的患者达到主要终点，安慰剂组没有患者达到主要终点。赖永榕教授表示，罗特西普对非输血依赖型地贫患者的疗效更好，其不良反应主要为骨痛，总体安全性良好。

地贫的祛铁治疗动向

地贫患者铁过载风险较高，因此祛铁治疗是地贫治疗的重要手段。相关研究显示，铁过载患者（SF≥800μg/L）如不治疗，绝大部分在10年内会出现并发症，而祛铁治疗可以减少地贫患者并发症，延长患者生存。《非输血依赖型地中海贫血诊断与治疗中国专家共识（2018年版）》和《重型β地中海贫血的诊断和治疗指南（2017年版）》均表明祛铁治疗是地贫治疗的关键措施之一。赖永榕教授介绍道，目前，国内有三种螯合剂用于地贫的祛铁治疗，包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。国际地中海贫血联合会（TIF）对重型地贫祛铁治疗的推荐建议如下图。

随后，赖永榕教授介绍道，铁过载的治疗目标包括清除有毒的非结合不稳定铁、降低血清铁蛋白达到<500-1000μg/L并长期维持、清除重要器官和组织内蓄积的过量铁。由于依从性差和/或更合适的螯合剂可及性差，使得绝大多数或者未能得到有效治疗，要达到铁过载的治疗目标需要长期坚持使用铁螯合剂治疗，需要患者及家属极大地配合和坚持。

最后，赖永榕教授强调，地贫不仅影响患者的生命，还会影响存活患者生活的诸多方面，包括社会、情感和心理的多方面挑战，随着地贫患者生命的延长，地贫的治疗应该是全生命周期的管理，需要多学科协作，提高患者的生存率，改善患者的生活质量。