套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，侵袭性强，大部分患者诊断时处于疾病晚期，兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的特点。近年来，随着BTK抑制剂等新型靶向药物的出现，传统的治疗模式受到挑战，探索更加高效低毒的治疗模式，提高患者生存、改善生活质量，成为当前研究的热点。2022新年伊始，医脉通特邀北京大学第三医院景红梅教授就2021年MCL的治疗进展进行回顾，探讨MCL未来的研究方向。

 

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MCL疾病特点独特，导致诊疗困难

 

MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种，中位发病年龄为60-65岁，以男性多见，分为经典MCL、惰性MCL、原位套细胞肿瘤（ISMCN）三类。虽然MCL发病率仅占淋巴瘤的6%，但因其兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，引起临床的特别关注。

目前国内MCL临床治疗方案的选择主要依据患者年龄，≤65岁身体状况较好的患者，可选择大剂量化疗+自体造血干细胞移植，尽可能延长患者无进展生存期和总生存期；＞65岁或不耐受大剂量化疗的患者，需根据能否耐受常规化疗，选择常规化疗或chemo-free方案治疗。多数MCL患者在治疗后会经历长达数年的疗效平台期。平台期结束后，有一部分患者会复发，疾病进展迅速，预后差，故复发也是临床工作中的一个难点。在药物选择方面，有些药物已在国外上市，还未在国内上市，这可能造成国内外用药的差异。

在疾病诊断分型方面，目前临床上经典MCL中多形性变异型和母细胞变异型的MCL较为难治，患者预后较差。TP53异常、Ki-67阳性率高或出现中枢侵犯也预示着患者的预后不佳。既往评估MCL患者的预后，大多是依靠患者临床表现、淋巴瘤国际预后评分（IPI）、Ki-67阳性率等方法。随着分子生物学技术的发展，弥漫性大B细胞淋巴瘤等疾病已实现分子层面的疾病精准分层，为临床治疗方案的制定提供依据。虽然MCL还未出现完善的研究成果，但国内外已有一些研究发现了与MCL预后有关的特殊基因，如CDKN2A，KMT2D等。所以，临床医生也期待着通过分子生物学的发展，或结合新的检测方法，能够在患者初期诊断和治疗中评估患者的预后，实现疾病的精准分层和患者的精准治疗。目前，临床上已应用PET-CT、ctDNA、流式细胞术、MRD检测等方法，纳入了TP53、IGHV、CCND-1、CCND-2等基因，尝试在基因水平为MCL进行分子生物学分型，这是MCL诊断中非常重要的一项进展。

在MCL治疗方面，难治复发MCL的治疗仍是MCL治疗的难点和痛点，尤其是终末期出现难治复发的患者。这一类患者病情进展迅速，经过大量常规化疗和一些小分子靶向药物治疗后，预后仍然较差，临床上急需新药改善这些患者的预后。随后，景红梅教授介绍几种新的药物和治疗方案。

在药物方面的研究集中于靶向药物、CAR-T治疗和联合用药三个方面。靶向药物中抗体类药物的进展迅速，已出现了大量的研究成果。景红梅教授表示，现在抗体类药物迎来了发展的春天，新的药物不断涌现，研究较多的有靶向CD19的单克隆抗体药物或靶向CD19xCD3、CD20xCD3的双特异性抗体药物等。

小分子靶向药物中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是治疗MCL的重要药物，虽然取得了一定的成功，但仍有部分患者因耐药而不适合使用。经过不断更新迭代，二代BTK抑制剂LOXO-305在治疗C481S突变的BTK抑制剂耐药的患者方面显示出良好的疗效。其他的新型小分子靶向药，如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、BCL-2抑制剂、HDAC抑制剂、核输出蛋白（XPO-1）抑制剂等，均取得不错的进展。另外，蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是目前一种具有临床潜力的表观遗传靶点，相关研究成果引起了广泛关注。多项基础研究和临床研究的结果，均显示PRMT5抑制剂在MCL的治疗中具有较好的疗效，但还需要进一步探索。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法也展现了较好的疗效。除了研究较多的CD19、CD20、CD22等靶点，CD47等与免疫调节相关的靶点都有相关研究正在进行。景红梅教授表示，对于难治复发的MCL患者，CAR-T是一个相对较好的治疗方法，但需要掌握好CAR-T治疗的时机，因为难治复发MCL患者的病情进展快，需要临床医生快速控制住患者病情，及时制备CAR-T细胞进行回输，为患者争取挽救的机会。

新药不断涌现，为MCL患者治疗方案的制定提供多种选择。国内外多项研究尝试不同药物联合治疗MCL，比如在常规治疗的基础上，与伊布替尼、来那度胺、CD20单抗、BCL-2抑制剂等方案的联合治疗等。国内有研究在尝试常规方案联合小分子靶向药，如BTK抑制剂，期待其后续研究成果。

基于以上内容，景红梅教授对未来MCL领域的研究热点进行展望。首先，MCL的精准分层处于探索阶段，未来临床上还需结合一些新的方法，包括新的基因测序方法等，实现MCL的精准分层，根据患者预后，给予个体化治疗，这是未来MCL领域研究的重要方向。在药物方面，二代BTK抑制剂LOXO-305、PRMT5抑制剂可能成为未来小分子靶向药物研究的热点，靶向PI3K、BCL-2、XPO-1的多个靶点的药物也有可能出现更多的研究，为MCL治疗方案和用药带来更多的选择。如何有效地利用这些药物进行联合治疗，最大发挥药效，减少药物毒性，是未来临床医生需要不断思考和探索的内容。CAR-T的应用也大大改善了MCL患者的预后，未来CAR-T治疗如何和其他化疗药物联合，是否还有其他值得发掘的靶点，都是国内外MCL未来研究的方向。

 

 

 

 

 

 

景红梅 教授

• 主任医师、教授、博士生导师，北京大学第三医院血液科主任

• 北京大学第三医院CAR-T细胞治疗联合研发中心主任

• 北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会主任委员

• 中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

• 中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

• 中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

• 中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

• 中华医学会血液分会诊断学组委员

• 中国医师协会血液分会委员

• 专业方向：淋巴系统肿瘤