冯茹：PI3K抑制剂助力FL和MZL “无化疗”治疗_家庭健康终端

导言

惰性B细胞淋巴瘤（iBCL）是一组生长相对缓慢的成熟B细胞淋巴瘤，多见于老年患者。滤泡性淋巴瘤（FL 1-3a级）和边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的两种iBCL亚型。FL和MZL分别起源于淋巴滤泡中心B细胞和淋巴滤泡边缘区。近年来，随着新药的不断问世及临床诊疗技术的不断发展，延长了FL/MZL患者的无进展生存期（PFS），但是部分患者面临着化疗药物可能带来的中性粒细胞减少症及感染等风险，使得患者化疗依从性降低，疗效欠佳。因此，为不适合化疗的FL/MZL患者制定具有一定疗效且耐受性高的“无化疗”治疗方案，有助于提升FL/MZL治疗的整体疗效。值此之际，医脉通诚邀南方医科大学南方医院冯茹教授，结合临床经验与相关文献，分享FL/MZL治疗现状与新药进展。

规范化FL/MZL疾病治疗管理，推动治疗水平整体提升

FL/MZL治疗管理原则：

① 局限期疾病（I/II期）可能可以通过局部放射治疗（对于特定MZL亚型，应用切除术或抗生素治疗）治愈。

② 无症状的进展期患者通常进行随访观察，无需治疗或可给予利妥昔单抗单药治疗。

③ 肿瘤负荷较高的患者一般给予含利妥昔单抗的免疫化疗方案。

“无化疗”策略：

随着靶向药物的出现，使得体能状态不佳的iBCL患者有希望获得一定疗效且高耐受性的靶向“无化疗”治疗方案。当临床医生选择iBCL患者治疗方案时，首先要充分评估患者原发病及身体状况。

① 观察与等待策略可能适用于无症状和肿瘤负荷低的患者。

② 老年综合评估（GA）有助于指导决策制定，帮助医生深入了解患者器官功能、营养状态情况、心理社会因素等，有助于预测患者生存期、治疗中止及住院风险。

③ 当GA不可用时，也可使用例如“起立—行走”计时（TUG）测试的简单工具以评估患者体能状态。

④ 建议临床医生评估iBCL患者的功能状态，并考虑对体弱患者给予“无化疗”方案。

初治FL/MZL治疗方案再优化，开启一线治疗新篇章

FL和MZL的一线“无化疗”方案目前主要包括利妥昔单抗单药、利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案及放射免疫疗法（见图1）。

图1 适用于FL或MZL一线系统性治疗的无化疗策略（部分治疗策略在美国属于超说明书使用）¹。（注意，该策略来自Thomas A Ollila等Cancer Manag Res. 2021 May 14;13:3935-3952.文章中推荐）

对于肿瘤负荷低的FL患者，利妥昔单抗单药是FL/MZL一线治疗的常用方案。利妥昔单抗维持治疗有助于延长患者无事件生存期（EFS），但是更长时间（5年）的维持治疗未存在额外获益¹。因此，在方案选择上，应权衡利妥昔单抗维持治疗的潜在获益与长期治疗的负担及相关感染风险。奥妥珠单抗是一种II型糖基化改造的人源化CD20单抗，在复发/难治性和一线治疗中均显示出对iBCL的良好疗效。

R2方案治疗FL与MZL展现出良好的抗肿瘤活性。SAKK 35/10 II期研究显示，R2方案总体缓解率（ORR）为81%，中位PFS为5年，优于利妥昔单抗单药治疗。但在安全性方面，R2组≥3级不良事件的发生率更高（56% vs 22%）¹。因此，期望更高ORR或更长缓解持续时间的患者可从R2治疗中获益，但需要关注来那度胺的给药剂量并缩短其给药时间。

复发难治FL/MZL治疗全新探索，“无化疗”方案值得期待

对于复发难治（R/R）FL/MZL患者的治疗方案，应根据患者症状、肿瘤负荷程度、首次缓解时间以及对静脉给药或口服治疗的偏好决定患者下一步的“无化疗”治疗策略。参与临床试验是符合条件的体能状态不佳患者的可考虑选项。

图2 FDA批准用于治疗R/R FL/MZL的无化疗策略（注意，在美国，部分方案对于一种或两种组织学亚型均为超说明书使用）¹。（该策略来自Thomas A Ollila等Cancer Manag Res. 2021 May 14;13:3935-3952.文章中推荐）

初始接受利妥昔单抗单药治疗且未进行维持治疗的患者，在治疗后2年以上出现疾病进展时可接受利妥昔单抗再治疗。

对于能够耐受相关不良反应、未接受过来那度胺一线治疗且肌酐清除率>30mL/min的患者，来那度胺联合抗CD20抗体（利妥昔单抗/奥妥珠单抗）可能为其提供一种可选择的治疗策略。

如果患者认为频繁前往输液中心就诊比较麻烦并且希望接受全口服药物治疗，建议可以考虑下文中的其他治疗策略

① 新型PI3K抑制剂：更高特异性

PI3K抑制剂靶向作用于失调的PI3K通路，而后者对B细胞受体信号传递、细胞增殖和抗肿瘤免疫具有重要意义。目前，已有4种PI3K抑制剂获FDA批准, 用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、滤泡性淋巴瘤及边缘区淋巴瘤的治疗，分别是Idelalisib，Copanlisib，度维利塞和Umbralisib。（注明：据GILD官网信息，因未能完成FDA要求的确认试验，GILD已于近期撤回了Idelalisib在美国市场的复发性FL和复发性SLL两项适应症²。）第一代PI3Kδ抑制剂患者耐受性较差，常见的不良反应包括感染、骨髓抑制和炎症（如肺部炎症、结肠炎等）。

HMPL-689是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，高度靶向PI3Kδ，以减少因抑制其他亚型导致的不良反应。HMPL-689在其正在进行的治疗中国R/R淋巴瘤患者的Ib期临床研究初步结果中显示了良好的疗效及安全性。研究共纳入中位年龄为57岁的90例R/R淋巴瘤患者，每日接受HMPL-689 30mg。中位随访5.6个月，基于76例疗效可评估患者（其中FL22例，MZL14例），结果显示，患者中位起效时间为1.9个月（95%CI, 1.84-1.91）；在MZL亚组中，ORR率为50%；在FL亚组中，ORR率为81.8%，CR率为36.4%，1年DOR率为59.7%（95%CI, 15.8-86.6），1年PFS率为75.8%（95%CI, 44.8-90.8）。药物安全性可控，所有患者最常见的3级以上治疗相关不良事件（TEAE）为肺炎（13.3%）和中性粒细胞减少（11.1%）。肝脏和肠道不良反应轻微，所有患者AST和ALT均是轻至中度升高 (1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻为2.2%。因AE导致的永久停药仅为5.6%³。

图3 MZL与FL患者的初步疗效³

② 伊布替尼

BTK抑制剂单药治疗FL尚未表现出充分的疗效。伊布替尼治疗MZL的ORR达到58%（对于既往仅接受利妥昔单抗治疗的患者，ORR为81%），中位PFS为16个月，中位缓解持续时间为28个月。

③ Tazemetostat

Tazemetostat是一种口服组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂， EZH2在FL中的突变率约为22%。在一项II期临床试验中，Tazemetostat治疗EZH2突变的FL患者，ORR为69%，CR率为13%，中位PFS为14个月；而在EZH2野生型患者中，ORR和CR率分别为35%和4%，中位PFS为11个月。对于适合接受Tazemetostat治疗的FL患者，Tazemetostat可为其提供有价值的治疗选择。

新型免疫治疗

新型免疫治疗策略包括抗体-药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法、双特异性抗体、免疫检查点抑制剂等，具有广阔的应用前景。

① ADC

Polatuzumab Vedotin（Pola）是一款靶向CD79b的ADC，在20例接受利妥昔单抗和Pola联合治疗的FL患者中，患者ORR达到70%，其中45%患者达到CR，中位PFS为15个月。较高疗效及可控的安全性使得该药物较适用于老年患者。

② CAR-T

CD19 CAR-T细胞在治疗iBCL患者中的疗效显著。阿基仑赛注射液的ZUMA-5 II期试验入组已接受≥3线治疗、体能状态评分为0或1且年龄最高达79岁的FL和MZL患者，结果显示，患者ORR为92%，CR率为76%。在安全性方面，86%患者出现3/4级不良事件。ASH2021上公布了2期ELARA研究中位随访17个月的分析数据。结果显示，CD19 CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel治疗高危R/R FL患者，其中94例疗效可评估患者的CR率为69.1%，ORR为86.2%，12个月PFS为67%。在安全性方面，输注后8周内，48.5%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），没有患者出现3级或更高级别的CRS，37.1%发生神经事件（3.1%≥3级），并且没有发生治疗相关死亡事件⁴。

CAR-T细胞疗法虽然具有较高有效性和潜在的治愈效果，但考虑到淋巴细胞清除性化疗的强度，用于治疗老年或体能状态不佳的iBCL的获益/风险比仍有待明确。

③ 双特异性抗体

Mosunetuzumab是一种CD20/CD3双特异性抗体，治疗R/R CD20阳性淋巴瘤的I期试验共纳入62例FL患者，患者的平均年龄为59岁，最高年龄达85岁。结果显示，68%患者达到缓解，50%患者达到CR。1/3的患者出现了3/4级治疗相关不良事件。

冯茹教授点评

FL与MZL均是惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的常见亚型，具有较高异质性。随着新药的不断问世，两种疾病的总生存（OS）得到改善，FL的总生存期接近15年⁵，但是仍有一部分患者，尤其是一线治疗后24个月内疾病进展（POD24）患者⁶，面临着疾病难治、复发困境，预后不佳；许多FL/MZL患者因高龄或合并症而不适合高强度的化疗方案。探索这类患者的高效低毒个体化“无化疗”方案，以降低POD24风险、提高患者用药依从性、改善患者生存与预后显得十分重要。

“无化疗”治疗成为FL/MZL的一种有意义的治疗方案选择，利妥昔单抗的一线治疗能够实现较高的疾病控制率且不良反应可耐受，并且维持治疗的作用不容忽视。来那度胺联合利妥昔单抗治疗也为患者提供了与常规化疗效果相似的替代策略。

FL和MZL，复发率较高，患者的生存随着复发次数的增加而显著下降。而目前对于R/R FL/MZL仍缺乏标准治疗方案。当iBCL患者无症状或疾病进展缓慢时，需要结合患者合并症情况、社会心理支持、肿瘤位置及大小等情况在医生建议下决定是否观察等待；若疾病出现快速进展，则应迅速进行组织学转化评估并选择合适方案积极治疗。新型PI3K抑制剂的较高特异性及可控安全性为iBCL患者带来了新希望。HMPL-689是一种靶向PI3Kδ的高选择性小分子抑制剂，在一项正在进行的单药治疗R/R淋巴瘤患者的Ib期临床试验中显示了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，22例FL患者ORR为81.8%，CR率为36.4%；临床受益率（CBR）为90.9%；14例MZL患者ORR为50%，CBR达100%³。相信随着研究的不断深入，“无化疗”方案将为更多FL/MZL患者带来生存获益。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。

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