血细胞减少MF患者芦可替尼新剂量方案及联合方案耐受性良好
芦可替尼是MF患者的标准治疗方法，然其治疗过程中血细胞减少的管控仍是一个挑战，一些患者由于不良事件不得不中断治疗。为尽可能减少芦可替尼治疗对血细胞的影响，同时保证治疗效果，研究者探索了新的芦可替尼剂量方案，以及芦可替尼与新型药物联合方案，这些探索可能会给MF患者提供卓越的疾病控制和变革性的临床益处[1]。
血小板低MF患者芦可替尼治疗安全有效
EXPAND研究评估了芦可替尼在基线血小板计数低（50-74×109/L或75-99×109/L）的MF患者中的最大安全起始剂量[2]。数据提示，对于血小板在50~99×109/L的患者，10mg bid是芦可替尼的最大安全起始剂量[2]。在此剂量下，不同血小板计数患者脾脏反应良好[2]。
图1 最大安全起始剂量下不同血小板计数患者最佳脾脏反应的瀑布图
贫血MF患者芦可替尼新剂量方案耐受性良好
芦可替尼治疗相关贫血主要发生在前12周[3]。REALISE研究评估了前12周接受10mg bid芦可替尼治疗，之后根据血小板计数和疗效上调至最高25mg bid这一新剂量方案在基线贫血MF患者中的疗效和耐受性[3]。共纳入了51例伴有脾脏肿大和血红蛋白<10g/dL（排除其他原因）的MF成人患者[3]。
芦可替尼的中位日剂量为20mg（范围8-36mg），随着研究时间的推移，日剂量≥30mg患者比例逐渐上升[3]。
图2 不同日剂量的患者比例
研究结果显示，该芦可替尼剂量方案治疗贫血MF患者的缩脾和改善症状效果明显，70%患者可触及的脾脏长度减少了≥50%，并且未发现新的不良事件，耐受性良好[3]。
图3 患者脾脏长度变化值
整个治疗期间，血红蛋白水平和血小板计数保持稳定，输血依赖患者的输血需求降低（图4）[3]。
图4 输血需求
REALISE研究表明，伴脾脏肿大和/或全身症状的MF患者，无需因基线合并贫血或治疗中出现贫血而延迟或暂停芦可替尼治疗[3]。
血细胞减少MF患者芦可替尼联合PTD方案获益显著
天津血液病医院开展了一项回顾性队列研究，评估芦可替尼联合泼尼松、沙利度胺和达那唑治疗MF的疗效和耐受性[4]。共49例MF患者纳入研究。
图5 芦可替尼及PTD方案给药剂量
结果显示，治疗期间，67.3%患者的血红蛋白（Hb）水平较基线时升高，最高上升20（7-64）g/L[4]。
图6 治疗期间平均Hb水平较基线的变化（图A）以及患者Hb变化情况（图B）
治疗期间，77.6%患者的血小板计数（PLT）升高，最高上升143（14-489）×109/L[4]。
图7 治疗期间平均PLT水平较基线的变化（图A）以及患者PLT变化情况（图B）
55.1%的患者Hb和PLT均升高。88.9%（40/45）的患者在前12周脾脏长度减少至肋缘以下[4]。可见，芦可替尼联合PTD方案治疗可提高MF患者对芦可替尼的耐受性，改善血细胞减少，给MF患者带来显著获益[4]。
耐药MF患者芦可替尼联合治疗疗效显著
芦可替尼在大多数MF患者中显示出良好的缩脾和体质性症状改善效果，也可显著延长患者生存期，延缓或者逆转骨髓纤维化进程。但有部分患者对芦可替尼的反应不佳或者耐药，体现在缩脾疗效丧失、脾脏增大或者疾病进展，这时需要考虑停用芦可替尼。但一些患者面临停用芦可替尼后无药可选的局面，且停用芦可替尼必然面临着症状加重的问题。
耐药患者芦可替尼联合BCL-2抑制剂治疗疗效显著
Navitoclax是一种口服小分子B细胞淋巴瘤2家族蛋白（BCL-XL、BCL-2 和 BCL-W）抑制剂，在骨髓增殖性肿瘤来源的细胞系中显示出细胞毒活性[5]。其与芦可替尼联合是否会克服JAK抑制剂的耐药问题，为MF患者提供一种新的治疗方案？
图8 芦可替尼和navitoclax在TAK/STAT信号通路中的潜在作用方式
REFINE（NCT03222609）这项单臂多中心2期研究分析了接受≥12周芦可替尼治疗、且有持续性脾脏肿大，需要新的治疗的MF成人患者接受芦可替尼联合navitoclax治疗的缩脾、症状改善效果以及不良反应和安全性[5]。
图9 研究设计
2020年EHA会议报道了前期34名患者接受芦可替尼+ navitoclax治疗的中期结果[5]。结果显示，43%的患者的脾脏体积比基线缩小≥35%（SVR 35），其中30%的患者在第24周时达到了SVR35[5]。25%的患者的骨髓纤维化分级降低≥1级。17例可评估患者中有11例在第24周时总症状评分（TSS）减少，其中6名患者（35%）的TSS减少≥50%[5]。
2021年EHA会议上更新结果显示，SVR35的中位反应持续时间为13.8个月（95%CI：8.2-未达到）[6]。中位随访105周时未达到中位OS（图10），24个月时的OS估计值为84%（95% CI：63.0%–93.9%）[6]。
图10 总生存的Kaplan-Meier曲线
报告的最常见不良事件是血小板减少症，可通过剂量调整控制并逆转，没有发生明显的出血事件[5]。
研究提示芦可替尼+navitoclax联合方案疗效显著，耐受性良好，有希望成为MF患者预防或逆转JAK2抑制剂耐药性和改变MF生物学的重要治疗选择[6]。
反应不佳患者芦可替尼联合PI3Kδ抑制剂治疗疗效良好
芦可替尼持续抑制JAK通路的过程中，由于持续的PI3K/AKT激活，可能会使一些患者反应不佳[7]。高选择性PI3Kδ抑制剂parsaclisib靶向PI3K/AKT，其与芦可替尼联合是否会对芦可替尼反应不佳MF患者的疾病产生临床相关影响[7-9]？
一项2期研究（NCT02718300）评估了芦可替尼联合parsaclisib在芦可替尼反应不佳（芦可替尼治疗≥6个月后左肋下可触及脾脏>10cm，或者左肋下可触及脾脏有5-10cm并伴有1项症状评分≥5分，或两项症状评分≥3分）患者中的最佳剂量和疗效[7]。患者保持稳定的芦可替尼剂量（5-25mg bid），parsaclisib剂量及流程如下图[7]。
图11 芦可替尼联合parsaclisib的剂量及流程
注：QD，每天一次；QW，每周一次；RUX：芦可替尼
2020年EHA会议报道结果显示，芦可替尼联合parsaclisib可进一步缓解对芦可替尼反应欠佳的MF患者的脾脏肿大和骨髓纤维化症状，QD parsaclisib给药似乎比QD/QW更有效[7]。并且，联合疗法的安全性可耐受[7]。
图12 两组可触及脾脏长度随时间的平均变化
2021年EHA会议上两项随机双盲安慰剂对照3期研究LIMBER-304（NCT04551053）和LIMBER-313研究（NCT04551066）旨在探索芦可替尼联合Parsaclisib相比芦可替尼联合安慰剂在芦可替尼反应不佳MF患者中的疗效和安全性[8-9]。目前研究均在进行中，期待两项大型研究结果为芦可替尼治疗反应不佳MF患者带来希望。
初治MF患者芦可替尼联合治疗缩脾效果明显
芦可替尼和BETi在JAK抑制剂初治患者中协同显效
溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族参与调节多种促纤维化通路靶基因的转录，是降低MF患者纤维化程度的潜在新治疗靶点[10]。Pelabresib是一种口服BET抑制剂（BETi），在经严重治疗的MF患者中显示出临床活性，在临床前研究中，BETi联合芦可替尼治疗可协同减少脾脏体积[10-11]。因此，芦可替尼联合pelabresib有望在MF患者中实现更高的脾脏反应[10]。2021年EHA会议上EP1085研究报道了先前未接受JAK抑制剂治疗的78例MF患者芦可替尼联合pelabresib治疗的疗效，患者基线特征如下表[10]。
表1 患者基线特征
在第24周时，67% (42/63) 患者达到了SVR35[10]。亚组分析显示，在风险评分、MF亚型、基线血小板计数和基线脾脏大小等各亚组中，联合治疗一致显示出良好的缩脾效果（图13）[10]。另外，无论突变状态如何，患者都获益显著，包括通常预后较差的ASXL1突变亚组[10]。
图13 第24周时脾脏体积较基线下降百分比的亚组分析
MF是一种骨髓增殖性肿瘤，除巨核细胞增殖和进行性骨髓纤维化外，还具有髓外造血导致的脾脏肿大、骨髓衰竭导致的血细胞减少和全身症状等临床特征[12]。诊断时近40%的患者血红蛋白<10 g/dL，患者的生存期缩短，生活质量下降[12]。芦可替尼在改善MF患者脾脏肿大、MF相关症状和生活质量方面有显著疗效，也可给患者带来生存获益。然而，芦可替尼治疗中的血细胞减少仍是MF管理中的一个挑战。此外，并非所有患者都对芦可替尼有反应，一些患者在治疗期间失去反应，一些患者对芦可替尼的反应不佳。现有研究显示：①血细胞减少患者改变芦可替尼剂量方案或联合PTD方案治疗耐受性良好；②芦可替尼耐药或反应不佳者联合治疗疗效显著；③初治MF患者芦可替尼联合治疗缩脾效果明显。研究者还在进一步探索不耐受芦可替尼或耐药MF患者的最佳芦可替尼治疗组合，期待未来这些研究能让更多的MF患者获益。
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