慢性髓系白血病（CML）是一种骨髓增殖性肿瘤，占每年新发白血病的15%左右，典型CML外周血中白细胞常持续增高，血涂片上幼粒细胞、嗜酸、嗜碱性粒细胞比例增高，约30%的CML会出现轻度血小板增高（>450×109/L），但只表现为孤立性血小板增高（>1000×109/L）的患者比较少见[1]。
患者，男，3岁2月，因“咳嗽半月，发现血小板增高4天”就诊，院外查血液分析提示血小板明显增高，多次复查均提示血小板波动在3728×109/L~4337×109/L之间，病程中有发热2天，中低热为主，口服退热药物后体温可缓慢降至正常。
查体：体温36.4℃，呼吸24次/分，心率110次/分，体重14.0Kg，发育正常，营养中等，神志清晰，面色欠佳，口腔黏膜光滑，咽部充血，双侧扁桃体I度，双肺呼吸音稍粗，心音有力，节律整齐，肝脏肋下触及2cm，剑突下触及2.5cm，质地软，边缘锐，无触痛，脾脏肋下触及1.5cm，质地软，边缘钝，全腹无包块，无压痛，无肌紧张。左侧睾丸未扪及。患者以血小板增多原因待查及支气管肺炎就诊于本院。
血常规：WBC 22.76×109/L，RBC 4.07×1012/L，HB 105g/L，PLT 3824×109/L，L 40%，N 43%，M 1%，E 7%，BAS 4%，异型淋巴细胞5%。
肝肾功、EBV病原学、血凝五项、降钙素原、胸腹部CT等检查均未见异常。
生殖器B超：阴囊左侧未见确切睾丸样结构，于左侧腹股沟内环口处可见类似睾丸结构，测值小，形态尚规则，内可见血供。
骨髓细胞学：有核细胞增生明显活跃，粒系71.5%，各期细胞比例均增高，其中嗜酸性粒细胞5%，嗜碱性粒细胞4%；红系21.5%，淋巴系6.5%，巨核细胞共1225个，分类计数25个，其中幼巨2个，颗粒巨6个，产板巨17个，可见幼巨产板现象，血小板呈大堆多见。
1.继发性血小板增多症？2.骨髓增殖性疾病?3.支气管肺炎4.左侧隐睾
羟基脲片降低血小板，预防血栓形成，双密达莫预防血小板聚集，水化、碱化、雾化等对症治疗，后期加用伊马替尼治疗，血小板降低明显。
该患者为3+岁男性，以咳嗽半月，血小板明显增高就诊。临床表现：咽部充血，双侧扁桃体I度，双肺呼吸音稍粗，肝脏肋下触及2cm，剑突下触及2.5cm，脾脏肋下触及1.5cm，左侧睾丸未扪及。
（1）患者有呼吸道感染的基础，可能在此基础上出现血小板显著增高，因此需除外其他疾病后考虑为继发性血小板增多症。
（2）患者咳嗽、喘息及血小板增多为主要表现，查体提示肝脾稍大，伴有异型淋巴细胞及轻度贫血，需警惕骨髓增殖性疾病，但患者无明显出血表现，无四肢乏力及骨关节疼痛等表现，结合骨髓细胞学中嗜酸性粒细胞5%、嗜碱性粒细胞4%，以及骨髓活检结果需进一步进行基因检测，除外慢性粒细胞白血病及原发性血小板增多症。但患者WBC波动在（15~25）×109/L之间，外周血涂片中未见幼粒细胞，不同于典型慢性粒细胞白血病中WBC明显升高。
基因检测结果：BCR-ABL1融合基因（P210型）阳性，BCR-ABL1（拷贝数）19795，ABL1（拷贝数）39638，BCR-ABL1/ABL1：0.4994，ISBCR-ABL1/ABL1：0.3696，FISH检测（ISCN2016）：nuc ish（ABL，BCR）×3（ABL con BCR×2）[160/400]。
根据基因检测结果，该患者最终诊断：1.慢性粒细胞白血病2.支气管肺炎3.左侧隐睾，在羟基脲及双密达莫降血小板基础上加用伊马替尼治疗，患者血小板降低明显。
CML外周血涂片白细胞增多，除中性分叶核粒细胞外，中幼粒细胞至杆状核粒细胞比例常常也增高，常见嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多；骨髓涂片有核细胞增生明显活跃至极度活跃，粒系比例明显升高，以中、晚幼粒细胞增生为主，嗜酸嗜碱易见，巨核细胞呈典型“侏儒样”。临床表现多有巨脾，血小板>450×109/L。
本例患者脾脏稍大，WBC数增高不明显，并且患者有呼吸道感染基础，白细胞分类中性粒细胞43%，外周血涂片中未见幼粒细胞，骨髓细胞学中各阶段细胞比例均增高，巨核细胞数量明显增高，未见明显“侏儒样”巨核细胞，均与平时所遇到的典型CML不同，该例患者最初表现更类似血小板增多症的表现，如果没有分子遗传学的依据，将不会诊断为CML。
但患者在羟基脲和双密达莫降血小板效果不明显时，病程中血小板计数甚至继续升高达5198×109/L应考虑到是否存在骨髓增殖性疾病（MPN）的可能，应及时进行MPN相关基因筛查，尤其是该患者外周血和骨髓涂片中均提示嗜酸、嗜碱性粒细胞比例增高，应尽早进行BCR/ABL1融合基因检测，避免延误患者诊疗。
MPN是一组克隆性造血干细胞疾病，易发于老年人，发病年龄高峰期50-70岁，某些亚型（CML、ET）在儿童中亦有报道，表现为一系或一系以上血细胞增多，常伴有肝脾肿大[2]。
文献报道以血小板为首发表现的CML以女性患者多见，但原因尚未明确，由于病例数量较少，无确切年龄分布[3]，检索4篇文献报道中有6例患者均为50岁以上年龄人群，Huho报道[4]1例仅有血小板增多（血小板计数范围：[2175~3064]×109/L），无肝脾肿大。
骨髓涂片显示粒系以及粒红比正常，巨核细胞显著增生，BCR-ABL1（P210型）阳性，与本病例类似，其强调通过BCR-ABL1融合基因检测准确诊断仅有血小板增多的儿童CML患者。
Van等报道[5]，仅以血小板增多而没有典型CML临床表现的ph染色体阳性患者1例，对其造血干/祖细胞作集落培养，94%为红系，4%为粒系，2%为红系、粒系、巨核系的混合，所有集落BCR/ABL1融合基因均阳性，粒细胞集落形成能力下降，因此未出现典型CML的临床表现，表明可能处于CML早期阶段，患者经羟基脲和伊马替尼治疗后达到血液学缓解和主要分子生物学缓解。
在典型CML患者中，由于细胞增殖及成熟能力增强，外周血中白细胞计数明显增高，幼粒细胞、嗜酸、嗜碱性粒细胞增高常常是CML的典型表现。CML可以通过形态学特征以及细胞遗传学t(9；22)(q34.1；q11.2)异常或分子生物学BCR-ABL1阳性得到明确诊断。90%-95%的CML患者有特征性t(9；22)(q34.1；q11.2)易位，形成ph染色体[der(22q)]）。
CML中BCR断裂点几乎总是位于主要断裂点从集区（M-BCR）跨越外显子12-16，形成一种异常融合蛋白-P210。罕见情况下，BCR基因断裂点发生在µ-BCR区，跨越外显子17-20,编码一个较大的融合蛋白-P230，有这种融合蛋白的病例可表现为显著的中性粒细胞成熟和/明显的血小板增多。断裂点在次要断裂点区m-BCR时形成一个较短的融合蛋白-P190，最常见于ph+的ALL，也可见于极少数的CML患者，其特征表现为单核细胞增多，从而类似慢性粒单核细胞白血病。[6]
根据WHO的诊断标准，ph染色体阳性或BCR/ABL1重排伴孤立性血小板增多应诊断为CML，而不是原发性血小板增多症。因此当评估有显著血小板增多的患者时，即使白细胞计数增高不明显，同时患者有感染性基础疾病，在排除ph染色体阳性或BCR/ABL1重排之前，要考虑到慢性粒细胞白血病的可能，尤其是降血小板治疗效果不佳，外周血涂片中嗜酸、嗜碱性粒细胞比例增高时，应及时进行BCR/ABL1基因的检测，避免延误患者诊疗。
点评专家：陈大鹏教授，重庆医科大学附属儿童医院检验科
孤立性血小板增高CML是一类临床症状不典型的CML，易与原发性血小板增多症混淆。特别是儿童孤立性血小板增高CML在国内外的报道甚少，临床应重视这类变异型CML的存在，以免误诊误治。
我们血液和检验团队在临床工作中发现1例仅以血小板增多而没有典型CML临床表现，但伴有感染性基础疾病的患儿，前期治疗过程使用羟基脲片降低血小板的效果不佳，通过进一步的基因检测发现该患儿BCR-ABL1融合基因（P210型）阳性，从而确诊为孤立性血小板增高CML，在使用降血小板治疗的基础上加用伊马替尼治药物后，患者血小板降低明显，达到治疗效果。整个案例思路清晰、数据详实、语言流畅，完美展示检验技术与临床诊疗的相辅相成，同时也展现出多学科诊疗模式（MDT）的重要性。
参考文献
[1]Spiers AS, Bain BJ, Turner JE. The peripheral blood in chronic granulocytic leukaemia. Study of 50 untreated Philadelphia-positive cases [J].Scand J Haematol,1977,18(1):25-38.
[2]王占龙，刘恩彬，田欣等，[罕见病例分析]以血小板增多起病的CML加速期一例，协和华美 见康华美，2018-09-03.
[3]陈楠，朱建锋，陈朴等，单纯血小板增多为表现的慢性髓性白血病1例并文献复习，国际检验医学杂志，2020,41（23）:2939-2941.
[4]Huho AN,Issaq N,lacobas I,et al. ARare Case of Pediatric Chronic Myelogenous Leukemia Presenting With Severe Thrombocytosis Without Leukocytosis [J].pediatr Dev Pathol.2018,21(1):100-104.
[5]Van Kooten Niekerk PB ,R oug AS,Petersen CC , et al.Chronicmyeloid leukaemia Presenting With isolated thrombocythaemia, acase revealing its stem cell biology [J].Br J Haematol,2013,162(1):141-144.
[6]周小鸽，陈辉树.译.[美]Steven H.Swerdlow, Elias Campo,Nancy Lee Harris,等著.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类.第四版.北京：诊断病理学杂志社，2008.
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