毛细胞白血病（HCL）是的一种罕见的CD20+慢性淋巴细胞恶性肿瘤性疾病，它与BRAF^V600E激酶激活突变有关，可以表现为血细胞减少，脾肿大。HCL对嘌呤类似物克拉屈滨和喷司他丁高度敏感。然而约一半的HCL患者会出现复发，且对嘌呤类似物的敏感性逐渐降低，所以对复发难治HCL需要“新武器”。在意大利和美国针对复发难治性HCL进行的维莫非尼（960 mg，每天两次）II期单臂多中心研究中，总缓解率分别为96%和100%，完全缓解率分别为34.6%和41.7%，可见靶向治疗药物维莫非尼或许是HCL的新出路^[1]。基于此，有研究者进行了一项研究，评估了维莫非尼同时联合和序贯利妥昔单抗治疗HCL患者的疗效和安全性。小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究方法

该研究（HCL-PG03）是由意大利佩鲁贾大学血液病研究所设计、实施和管理的2期单中心学术性研究。该研究纳入了30例难治或复发HCL患者，评估维莫非尼（每日2次，每次960mg，给药8周）同时联合和序贯利妥昔单抗（375mg/m²，在18周期间给药8次）治疗的安全性和有效性，患者接受2个诱导周期治疗，每个周期包括4周维莫非尼治疗以及第1日和第15日的两次利妥昔单抗输注，之后2周为休药期进行应答情况评估。第2个诱导周期后再给予4剂利妥昔单抗治疗，每次给药间隔2周。在第4剂利妥昔单抗治疗后的第4周评估应答情况，之后每6个月监测一次应答情况。主要研究终点是计划的治疗结束时达到完全缓解，同时还评估了达缓解时间、微小残留病（MRD）状态、生存率和安全性。

研究结果

在2015年3月至2017年6月该研究共纳入31例HCL患者，患者的中位年龄为61岁（范围：35-81岁），28例为男性，3例为女性，既往接受治疗的中位线数为3（范围：1-14）。治疗开始后不久，1例患者被诊断为不可分类的B细胞肿瘤，被退出研究。3例患者只接受了一小部分计划的治疗，主要终点无法评估，被该研究假设其未达到完全缓解，被排除出无复发生存期和无MRD生存期分析。

26/30例患者（87%）达到完全缓解。所有对化疗（10例）或利妥昔单抗（5例）难治的HCL患者，以及所有接受过BRAF抑制剂治疗（7例）的患者，均达到完全缓解。在26例完全缓解的患者中，17例（65%）达到MRD阴性。在该研究全部30例患者中，18例（60%）为MRD阴性，其中9例（50%）在第2周期治疗结束之前出现MRD阴性，7例患者（39%）在后续利妥昔单抗巩固治疗后出现MRD阴性。

中位随访37个月，全部30例患者的无进展生存（PFS）率为78%；中位随访34个月，26例达到缓解患者的无复发生存率为85%。在治疗结束后MRD阴性的17例患者中，首次观察到MRD阴性状态后中位28.5个月时，骨髓和外周血均MRD阴性患者的生存率为100%。事后分析发现，MRD阴性和既往未接受过BRAF抑制剂治疗与较长的无复发生存期相关。

毒性反应均为已在维莫非尼和利妥昔单抗既往研究中观察到的毒性反应，大多为1级或2级，且为一过性反应。与维莫非尼相关的毒性反应主要有皮疹、光敏性、疣、发热、角化过度、关节痛或关节炎、疲劳、脱发以及恶心或消化不良。与利妥昔单抗相关的毒性反应有输液相关反应和一过性中性粒细胞减少症。

研究结论

在此项小规模研究中，维莫非尼联合利妥昔单抗这一不含化疗药物且无骨髓毒性的短疗程治疗方案，可迅速诱导大多数难治性或复发性HCL患者达到深度、持久完全缓解。除此之外，这一联合治疗方案不具有骨髓毒性，所以对于嘌呤类似物治疗失败的患者，在不能耐受化疗的情况下，该方案可能更适用^[2]。

参考文献：

[1] Targeting Mutant BRAF with Vemurafenib in Relapsed or Refractory Hairy Cell Leukemia[J]. other, 2015, 373(18).

[2] Tiacci E, Carolis L D, Simonetti E, et al. Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(19):1810-1823.