滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），约20%-25%的FL患者疾病为早期（I期或II期）。目前早期FL存在多种治疗策略，包括观察等待、放疗（RT）、免疫化疗、联合治疗等。免疫化疗后序贯利妥昔单抗维持治疗也是FL可行的一线治疗策略，但目前相关研究数据较少。此外，在目前PET-CT指导FL疾病分期的背景下，仍缺乏相关真实世界研究数据指导FL的一线治疗策略。澳大利亚淋巴瘤联盟开展了一项多中心、大队列回顾性研究，对PET-CT时代I/II期FL的一线治疗策略进行了总结。现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。
该回顾性研究自澳大利亚13个中心和加拿大3个中心纳入了自2005年至2017年确诊的初治I/II期，1-3a级成人FL患者，对这部分患者的一线治疗策略和预后进行了分析。研究纳入患者需同时接受PET-CT和骨髓活检确定疾病分期。
该研究共纳入365例患者（I期：221例；II期：144例），中位年龄为63岁（范围：21-94）。57%的患者为男性，6%的患者具有B症状，13%的患者具有巨大包块（≥7cm）。研究纳入患者中位随访时间为45个月（范围：3-164）。相比于I期患者，II患者具有巨大包块的比例更高（P＜0.001），FLIPI评分也更高（P＜0.001）。
研究中患者分别接受了观察等待（n=85；23%）和启动治疗（n=280）的治疗策略。与启动治疗的患者相比，观察等待的患者年龄更大（中位年龄：65[36-94] vs 60[22-85]；P=0.005），结外受累患者比例更高（P=0.022）。其他基线特征无明显差异。
启动治疗的患者根据治疗方案分为单纯RT（n=171；47%）、免疫化疗（n=63；17%）、联合治疗（n=46；13%），这三组患者基线特征存在若干差异。与接受免疫化疗和联合治疗的患者相比，接受单独RT治疗的患者具有巨大包块比例更少、受累淋巴结数量更少、B症状更少，同时I期患者比例更高。与接受免疫化疗的患者相比，接受联合治疗的患者B症状更少，FLIPI评分更低。
接受单纯RT的患者75.2%接受了24-30Gy的剂量，19%接受了＞30-36Gy的剂量，接受联合治疗的患者RT剂量与接受单纯RT的患者水平接近。接受免疫化疗的患者化疗方案包括R-CVP方案（26.6%）、R-CHOP方案（46.7%）、BR方案（10.1%）、其他方案（5.5%），不同化疗方案之间无明显的无进展生存期（PFS）差异（P=0.72），另有11.1%的患者接受了利妥昔单抗单药治疗。接受免疫化疗和联合治疗的患者中，97.2%（106/109）接受了利妥昔单抗治疗，49例患者接受了利妥昔单抗维持治疗（免疫化疗组，n=37；联合治疗组，n=12）。单纯RT组没有患者接受利妥昔单抗维持治疗。
与观察等待的患者相比，启动治疗的患者PFS显著延长（HR：0.52；95%CI：0.32-0.85；P=0.002），其中II期患者PFS显著延长（HR：0.39；95%CI：0.18-0.82；P=0.002），I期患者PFS无显著差异（HR：0.67；95%CI：0.35-1.27；P=0.17）。观察等待患者与接受单独RT的患者至下一次化疗治疗时间（TTC）无显著差异（HR：0.91；95%CI：0.52-1.62；P=0.10）。两组患者总生存期（OS）接近（HR：0.94；95%CI：0.34-2.8；P=0.90）。研究中所有患者的5年PFS率和OS率分别为66%和94%。
接受单纯RT、免疫化疗、联合治疗的患者总缓解率（ORR）分别为95%、96%、95%（P=0.87）。三组患者PFS存在显著差异（P=0.0023），但OS无显著差异（P=0.38）。由于免疫化疗组和联合治疗组患者均接受了免疫化疗，且PFS无显著差异（HR：1.78；95%CI：0.68-4.70；P=0.24），因此后续分析中将两组合并为“系统治疗组”。
系统治疗组患者与单纯RT组患者PFS（HR：1.32；95%CI：0.77-2.34；P=0.96）和OS（HR：0.46；95%CI：0.17-1.5；P=0.21）接近。其中，接受系统治疗的I期（HR：0.56；95%CI：0.28-1.17；P=0.18）和II期（HR：0.96；95%CI：0.39-2.32；P=0.93）患者的PFS均与接受单纯RT的患者接近。
9%的I期患者和30%的II期患者在系统治疗后接受了利妥昔单抗的维持治疗（每2或3个月1次，持续24个月）。与接受单纯RT的患者相比，系统治疗后接受利妥昔单抗维持治疗的患者存在B症状、巨大包块、低血红蛋白的比例更高，受累淋巴结数量更多。相比于未接受利妥昔单抗维持治疗的患者，接受利妥昔单抗维持治疗的患者PFS更优（HR：0.24；95%CI：0.095-0.64；P=0.017），但OS无显著差异（HR：0.89；95%CI：0.16-4.90；P=0.90）。多变量分析显示，与单纯RT相比，利妥昔单抗维持治疗是唯一显著改善系统治疗患者PFS的因素（HR：0.18；95%CI：0.573-59.3；P=0.005）。
各组患者治疗失败的发生率和发生情况有所不同。24.6%的单纯RT患者、18.3%的系统治疗患者、4.1%的系统治疗序贯利妥昔单抗维持治疗患者出现复发（P=0.006）。总体来看，89%的复发患者存在远处受累。其中4%的单纯RT患者、8.3%的系统治疗患者、0%的系统治疗序贯利妥昔单抗维持治疗患者在原发病部位出现复发。
21例患者出现疾病转化。与接受单纯RT（n=11[6.4%]）或观察等待（n=8[9.4%]）的患者相比，接受系统治疗的患者（n=2[1.8%]）疾病转化发生率较低（HR：0.20；95%CI：0.070-0.61；P=0.34）。所有接受利妥昔单抗维持治疗的患者均未出现疾病转化。接受单纯RT和观察等待的患者疾病转化风险相似（P=0.50）。在疾病转化的患者中，中位随访31个月，1例患者死于转化后疾病。
研究中共22例患者死亡（5.7%），观察等待组5例（5.8%），其中2例疾病相关，3例疾病无关；单纯RT组12例（7.0%），其中6例疾病相关，1例疾病无关；系统治疗组3例（5.0%），其中2例疾病相关，1例疾病无关；利妥昔单抗维持治疗组2例（4.1%），均为疾病相关。
目前已有的FL治疗相关预后指标无法识别高危患者（FLIPI：P=0.97；FLIPI-2；P=0.29），启动治疗的患者的疾病等级同样对PFS无预示作用（P=0.89），POD24（系统治疗后24个月内疾病进展）同样无法确定早期死亡的患者（P=0.89）。单变量分析显示，年龄＞60岁、疾病分期、存在B症状、结节部位数量、受累淋巴结数量、β2微球蛋白水平与PFS无关，而ECOG评分＜2分（P=0.012），无巨大包块（P=0.032）与较好的PFS存在关联。
该回顾性研究数据显示，系统治疗序贯利妥昔单抗维持治疗是最有效的FL一线治疗策略。但该研究随访时间较短，尚无法确定利妥昔单抗维持治疗带来的PFS获益能否转化为OS获益。有待后续随机研究进一步确定FL的最佳一线治疗策略。
Joshua W. D. Tobin, Gabrielle Rule, Katherine Colvin, Lourdes Calvente, et al. Outcomes of stage I/II follicular lymphoma in the PET era: an international study from the Australian Lymphoma Alliance. Blood Adv (2019) 3 (19): 2804–2811. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000458
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