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BTK抑制剂耐药CLL患者的治疗选择

字号+ 作者: 春兰秋桂 来源:医脉通血液科 2021-11-21 我要评论

在伊布替尼治疗过程中出现疾病进展的CLL患者该如何选择下一步治疗方案呢?

74岁,男性,因乏力就诊被确诊为慢性淋巴细胞白血病(CLL);血常规(CBC)示:WBC 18.8×109/L、ALC 11.6×109/L、HB 9.4g/dL、PLT 89×109/L,体格检查发现颈部、锁骨上、腋下增大淋巴结,大者直径约4cm,脾大至肋缘下3cm,IGHV未突变,FISH检测存在del(11q),二代测序显示TP53突变阴性。由于诊断时具有贫血和血小板降低,符合iwCLL标准的治疗指征,一线予以BTK抑制剂(BTKi)伊布替尼420mg/d口服治疗,患者治疗6个月后疗效评价为:PR(淋巴细胞增多症),15个月后疗效评价为:PR且HB和PLT恢复了正常。患者在伊布替尼治疗持续48个月时出现了进行性乏力,并再次出现颈部、腋窝和腹股沟淋巴结增大;CBC示:WBC 79.4×109/L、ALC 73.6×109/L、HB 9.8g/l、PLT 80×109/L,无自身免疫性溶血;明确为疾病进展。

 

针对这种在伊布替尼治疗过程中出现疾病进展的CLL患者,该如何选择下一步治疗方案呢?

 

BTKi治疗中进展的R/R CLL患者的注意事项

 

对于在接受BTKi治疗过程中出现疾病进展的CLL患者,直接停药会导致肿瘤反跳,一旦出现这种情况往往很难控制,而且情况严重的患者可危及生命[1]。因此,该类患者应继续使用BTKi直到下一线治疗的启动。另外,在下一线治疗前使用激素作为过渡或者桥接治疗也需要谨慎。

 

如果患者呈侵袭性进展或存在Richter’s转化的可能,更换治疗方案前需要进行PET/CT评估[2]。但是对于BTKi治疗后进展的CLL患者,PET/CT的敏感性和特异性均有所降低,因此,如果疑似存在Richter’s转化,则需要进一步对病灶进行病理活检确认。先前使用BTKi治疗后发生Richter’s转化的患者的病理学特征并无特异性。

 

所有需要治疗的R/R CLL患者在更换治疗方案之前都建议重新进行FISH检测和TP53基因突变的检测,评估患者是否出现克隆演变。另外,已有研究针对既往使用靶向治疗包括BTKi和BCL2抑制剂(BCL2i)维奈克拉的R/R CLL患者进行耐药突变检测;但目前这些突变的检测不作为临床常规。此外,尽管了解耐药突变谱最终可能会为后续治疗选择提供依据,但目前这些检测结果并不指导下一线治疗药物的选择,需要更多的研究进一步证实,新药在伴有这些突变的R/R CLL患者中的疗效。

 

BTKi治疗过程中进展的CLL患者后续治疗选择及其疗效

 

最初的报道显示使用BTKi后疾病进展的CLL患者预后差,但BTKi使用线数的前移以及其他有效的新型靶向药物的上市,已经很大程度改善了使用BTKi后疾病进展的CLL患者的预后。一线使用伊布替尼治疗后疾病进展的CLL患者,新药治疗疗效数据有限,现有多为小样本前瞻性研究和回顾性队列研究。

 

01
BCL2i维奈克拉的疗效
 

 

一项Ⅱ期前瞻性研究共纳入91例既往接受过伊布替尼治疗的R/R CLL患者,既往治疗中位线数为4(1-15)线,使用维奈克拉单药作为后续治疗。研究结果显示,患者总有效率(ORR)为65%,预估1年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为75%和91%[3]

 

MURANO试验是一项Ⅲ期临床研究[4],使用维奈克拉联合利妥昔单抗持续2年的固定周期治疗R/R CLL患者,既往治疗线数为1-3线;研究结果显示,患者ORR为92%,3年PFS率和OS率分别为71%和88%。但该研究中仅有5例(2.6%)患者既往接受了BTKi治疗,尽管如此,该研究结果被广泛的用于伊布替尼治疗进展后R/R CLL患者的临床实践中,提示维奈克拉联合利妥昔单抗可作为BTKi治疗进展的R/R CLL患者的后续治疗选择。此外,接受维奈克拉联合利妥昔单抗治疗的患者中,在治疗结束时达到的深度缓解以及微小残留病不可测(uMRD)与患者PFS改善相关。对于那些在结束原计划的固定周期治疗后仍可检测到MRD的患者,其最佳的治疗策略仍需要进一步研究去探索。

 

02
PI3K抑制剂(PI3Ki)的疗效
 

 

一项回顾性队列研究对187例停用BTKi的R/R CLL患者进行分析,114例患者需要进行后续治疗,亚组分析显示,在停用伊布替尼后使用idelalisib治疗的患者(N=16),整体ORR仅为28% [5]。另外一项回顾性队列研究包括683例既往使用过BTKi的R/R CLL患者,其中24%的患者在BTKi停用后接受了后续治疗,停用伊布替尼后使用idelalisib的患者整体ORR为46%[6]

 

美国FDA已批准idelalisib以及duvelisib用于R/R CLL。但是这些新药获批依据的临床研究,并不包括既往使用过BTKi的R/R CLL患者。基于目前有限的回顾性研究数据,对BTKi和BCL2i双重耐药的R/R CLL患者,使用PI3Ki疗效持续时间不会很长。对于这种BTKi和BCL2i双重耐药的患者被认为是高危,因此需要考虑后续进行细胞治疗,包括异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)或嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法,或者参加合适的新药临床试验。

 

03
Allo-HSCT的疗效
 

 

一项回顾性队列研究分析了48例R/R CLL患者 [7],既往中位治疗线数为2(1-9)线,其中既往使用伊布替尼治疗的患者后续使用Allo-HSCT,12个月时PFS率和OS率分别为60%和72%。上述研究结果与既往未使用过伊布替尼治疗,接受Allo-HSCT的R/R CLL患者相比,疗效和安全性无显著差异。

 

04
CAR-T细胞疗法的疗效
 

 

大部分R/R CLL患者年龄偏大、合并症较多,无法进行Allo-HSCT。CAR-T细胞疗法相对而言具有更少的治疗相关并发症和死亡率。一项小样本研究纳入了24例伊布替尼耐药的R/R CLL患者,后续予以CD19 CAR-T细胞治疗,ORR为71%,其中完全缓解(CR)率为17%,提示CAR-T细胞疗法是该类患者可选择的治疗方案[8]。TRANSCEND CLL 004试验,是一项正在进行的临床研究[9],在16例既往使用过BTKi的R/R CLL患者中予以CD19 CAR-T细胞治疗,前期报道的ORR为87%,CR率为47%,uMRD率为47%。

 

另外,伊布替尼可作为增强CAR-T细胞疗效和延长其治疗反应持续时间的有效手段;研究表明,暴露于伊布替尼的患者具有更高的ORR,体内CAR-T细胞扩增能力更强。

 

针对伊布替尼或其他新药治疗失败的R/R CLL患者,目前正在进行的临床研究包括CD19 CAR-T细胞,CD19/CD20 CAR-T细胞,CD19/CD20 or CD22,CD19/CD28 CAR-T细胞,CD20 CAR-T细胞,以及异基因来源的CAR-T细胞疗法[10]

 

参考文献:

[1]. Jain P, Keating M, Wierda W, et al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib. Blood. 2015;125(13):2062-2067.

[2]. Mato AR, Wierda WG, Davids MS, et al. Utility of PET-CT in patients with chronic lymphocytic leukemia following B-cell receptor pathway inhibitor therapy. 2019;104(11): 2258-2264.

[3]. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):65-75.

[4]. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al. Fixed duration of venetoclaxrituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates  minimal residual disease and prolongs survival: post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol. 2019;37(4):269-277.

[5]. Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience. Blood. 2016; 128(18):2199-2205.

[6]. Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al. Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol. 2017;28(5):1050-1056.

[7]. Dreger P, Ghia P, Schetelig J, et al; European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). High-risk chronic lymphocytic leukemia in the era of pathway inhibitors: integrating molecular and cellular therapies. Blood. 2018;132(9):892-902.

[8]. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA, et al. Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells after failure of ibrutinib. J Clin Oncol. 2017;35(26):3010-3020.

[9]. Siddiqi T, Dorritie KA, Soumerai JD, et al. TRANSCEND CLL 004: minimal residual disease (MRD) negative responses after lisocabtagene maraleucel (Liso-Cel; JCAR017), a CD19-directed CAR T cell product, in patients (pts) with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). Hematol Oncol. 2019; 37: 109-110.

[10]. Lindsey E Roeker , Anthony R Mato. Approaches for relapsed CLL after chemotherapy-free frontline regimens. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec 4;2020(1):10-17.

 

 
 
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