BTKi治疗中进展的R/R CLL患者的注意事项
对于在接受BTKi治疗过程中出现疾病进展的CLL患者,直接停药会导致肿瘤反跳,一旦出现这种情况往往很难控制,而且情况严重的患者可危及生命[1]。因此,该类患者应继续使用BTKi直到下一线治疗的启动。另外,在下一线治疗前使用激素作为过渡或者桥接治疗也需要谨慎。
如果患者呈侵袭性进展或存在Richter’s转化的可能,更换治疗方案前需要进行PET/CT评估[2]。但是对于BTKi治疗后进展的CLL患者,PET/CT的敏感性和特异性均有所降低,因此,如果疑似存在Richter’s转化,则需要进一步对病灶进行病理活检确认。先前使用BTKi治疗后发生Richter’s转化的患者的病理学特征并无特异性。
所有需要治疗的R/R CLL患者在更换治疗方案之前都建议重新进行FISH检测和TP53基因突变的检测,评估患者是否出现克隆演变。另外,已有研究针对既往使用靶向治疗包括BTKi和BCL2抑制剂(BCL2i)维奈克拉的R/R CLL患者进行耐药突变检测;但目前这些突变的检测不作为临床常规。此外,尽管了解耐药突变谱最终可能会为后续治疗选择提供依据,但目前这些检测结果并不指导下一线治疗药物的选择,需要更多的研究进一步证实,新药在伴有这些突变的R/R CLL患者中的疗效。
BTKi治疗过程中进展的CLL患者后续治疗选择及其疗效
最初的报道显示使用BTKi后疾病进展的CLL患者预后差,但BTKi使用线数的前移以及其他有效的新型靶向药物的上市,已经很大程度改善了使用BTKi后疾病进展的CLL患者的预后。一线使用伊布替尼治疗后疾病进展的CLL患者,新药治疗疗效数据有限,现有多为小样本前瞻性研究和回顾性队列研究。
一项Ⅱ期前瞻性研究共纳入91例既往接受过伊布替尼治疗的R/R CLL患者,既往治疗中位线数为4(1-15)线,使用维奈克拉单药作为后续治疗。研究结果显示,患者总有效率(ORR)为65%,预估1年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为75%和91%[3]。
MURANO试验是一项Ⅲ期临床研究[4],使用维奈克拉联合利妥昔单抗持续2年的固定周期治疗R/R CLL患者,既往治疗线数为1-3线;研究结果显示,患者ORR为92%,3年PFS率和OS率分别为71%和88%。但该研究中仅有5例(2.6%)患者既往接受了BTKi治疗,尽管如此,该研究结果被广泛的用于伊布替尼治疗进展后R/R CLL患者的临床实践中,提示维奈克拉联合利妥昔单抗可作为BTKi治疗进展的R/R CLL患者的后续治疗选择。此外,接受维奈克拉联合利妥昔单抗治疗的患者中,在治疗结束时达到的深度缓解以及微小残留病不可测(uMRD)与患者PFS改善相关。对于那些在结束原计划的固定周期治疗后仍可检测到MRD的患者,其最佳的治疗策略仍需要进一步研究去探索。
一项回顾性队列研究对187例停用BTKi的R/R CLL患者进行分析,114例患者需要进行后续治疗,亚组分析显示,在停用伊布替尼后使用idelalisib治疗的患者(N=16),整体ORR仅为28% [5]。另外一项回顾性队列研究包括683例既往使用过BTKi的R/R CLL患者,其中24%的患者在BTKi停用后接受了后续治疗,停用伊布替尼后使用idelalisib的患者整体ORR为46%[6]。
美国FDA已批准idelalisib以及duvelisib用于R/R CLL。但是这些新药获批依据的临床研究,并不包括既往使用过BTKi的R/R CLL患者。基于目前有限的回顾性研究数据,对BTKi和BCL2i双重耐药的R/R CLL患者,使用PI3Ki疗效持续时间不会很长。对于这种BTKi和BCL2i双重耐药的患者被认为是高危,因此需要考虑后续进行细胞治疗,包括异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)或嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法,或者参加合适的新药临床试验。
一项回顾性队列研究分析了48例R/R CLL患者 [7],既往中位治疗线数为2(1-9)线,其中既往使用伊布替尼治疗的患者后续使用Allo-HSCT,12个月时PFS率和OS率分别为60%和72%。上述研究结果与既往未使用过伊布替尼治疗,接受Allo-HSCT的R/R CLL患者相比,疗效和安全性无显著差异。
大部分R/R CLL患者年龄偏大、合并症较多,无法进行Allo-HSCT。CAR-T细胞疗法相对而言具有更少的治疗相关并发症和死亡率。一项小样本研究纳入了24例伊布替尼耐药的R/R CLL患者,后续予以CD19 CAR-T细胞治疗,ORR为71%,其中完全缓解(CR)率为17%,提示CAR-T细胞疗法是该类患者可选择的治疗方案[8]。TRANSCEND CLL 004试验,是一项正在进行的临床研究[9],在16例既往使用过BTKi的R/R CLL患者中予以CD19 CAR-T细胞治疗,前期报道的ORR为87%,CR率为47%,uMRD率为47%。
另外,伊布替尼可作为增强CAR-T细胞疗效和延长其治疗反应持续时间的有效手段;研究表明,暴露于伊布替尼的患者具有更高的ORR,体内CAR-T细胞扩增能力更强。
针对伊布替尼或其他新药治疗失败的R/R CLL患者,目前正在进行的临床研究包括CD19 CAR-T细胞,CD19/CD20 CAR-T细胞,CD19/CD20 or CD22,CD19/CD28 CAR-T细胞,CD20 CAR-T细胞,以及异基因来源的CAR-T细胞疗法[10]。
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