2月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准适加坦^®（英文商品名XOSPATA^®，通用名富马酸吉瑞替尼片，gilteritinib fumarate tablets，以下统称为吉瑞替尼）用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。吉瑞替尼于2020年7月获得NMPA的优先审评资格，并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单，在加速通道下，今已获得批准。

临床急需新药主要是一些国外上市我国尚未上市的罕见病新药，以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势，被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格，于2018年在日本和美国先后上市，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂，此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。吉瑞替尼如今在中国获批，也将极大满足国内AML患者的临床治疗需求。

AML是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到2029年，全球AML患者数量将以年增长率（AGR）2.51%的速度增至90264例。在预测期内，中国城镇的贡献率最高，确诊病例将从2019年的29535例增长到2029年的39991例（AGR为3.54%）。到2029年，8个国家（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的AML确诊病例预计将从99624例增加到124065例^[1]。

在过去10年间， AML的发病率在不断上升，新发AML发病率平均每年上升1.5%。然而过去40年间，虽然针对AML开发了多种治疗手段，如化疗、放疗、干细胞移植、免疫治疗和靶向治疗，但是现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。总体来说，AML 的总体长期生存率仍然不高且未明显改善，预后不良，尤其在难治及老年患者中^[2]。

AML的靶向治疗，往往局限于特定基因突变，如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A。Rosnet在1991年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员 FLT3^[3]。染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶（RTK），通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3 基因突变导致FLT3 受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病^[4]。

来源：参考文献[3]

1996 年，Nakao 率先报道白血病患者中存在 FLT3 基因突变以及肿瘤特异性^[5]。时至今日，FLT3 已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20% - 30%^[6]。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复（internal tandemduplication，ITD ）和酪氨酸激酶域（tyrosinekinase domain，TKD）的点突变，突变概率分别为25%和5% ^[7]。

来源：参考文献[6]

存在 FLT3基因突变的AML患者，其预后相对较差，接受传统化疗的FLT3未突变患者３年存活率为45%~55%，而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不到20% ^[8]。吉瑞替尼则对AML患者中的两种常见FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用。

根据药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼（Lestaurtinib）等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对 FLT3 缺乏特异性，易导致脱靶毒性。吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）是更具选择性和有效性的第二代药物，作为选择性FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。

吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，在之前接受过索拉非尼治疗的患者中，54%的FLT3-ITD-D835突变患者达到完全缓解^[9]。而在激酶选择上，吉瑞替尼也显示了高度选择性，对c-KIT没有抑制作用（＞700倍）。

参考文献[10]

此外，在临床前研究中，吉瑞替尼在单次或重复给药后，中位最大浓度持续2–6小时，平均消除半衰期为113小时。研究结果还显示，保持较高的血药浓度对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。

参考文献[11]

吉瑞替尼的Ⅲ期临床研究（ADMIRAL研究）结果显示，在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者（n=371）中，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼治疗能显著延长总生存期（OS），中位OS为9.3个月 vs 5.6个月（HR=0.64，95%CI 0.49-0.83；P=0.0004）。

参考文献[12]

吉瑞替尼的上市对国内AML患者而言意义重大，一方面填补了FLT3突变阳性AML患者的靶向治疗空白；另一方面吉瑞替尼与其他AML新疗法，如BCL-2抑制剂维奈克拉等，治疗靶点不同，在不同的AML亚型疾病中共同为患者带来治疗改变，将来也可以作为联合用药方案扩大AML患者受益群体。

作为临床急需新药，吉瑞替尼的上市必然会受到国内患者群体和临床医生的重视。未来如果能够加速进入国家医保谈判，提高吉瑞替尼的可及性，将会使更多的患者获益。