近年来，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的引入显著改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗结局，提高了缓解率，并延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。大剂量美法仑预处理后自体造血干细胞移植（HDM/ASCT）仍然是新诊断、适合移植的多发性骨髓瘤（TE-NDMM）患者不可或缺的基础治疗。来那度胺维持治疗目前也成为了NDMM的标准治疗。诱导和强化治疗后的巩固治疗在TE-NDMM患者中的地位尚需要前瞻性临床研究去评估。基于此，有研究者在随机、对照临床试验中，探索了巩固治疗在TE-NDMM患者中的作用。

EMN02/HOVON95试验是由欧洲骨髓瘤网络（EMN）开展的一项随机、开放性、III期研究。比较了TE-NDMM患者在诱导和强化治疗后随机予以硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRD）2个周期巩固治疗或无巩固治疗，随后予以来那度胺维持治疗的疗效。主要研究终点是患者的PFS。

1.巩固治疗

该临床试验从2011年2月至2014年4月，共入组了来自172家EMN中心的1503例年龄≤65岁的MM患者，其中1500例符合入选标准；1197例患者被第一次随机分配（R1）（按ISS分期分层）接受硼替佐米、美法仑、泼尼松（VMP）（N=495）或HDM（1次或2次ASCT；N=702）治疗。878例患者符合条件进行了第二次随机分配（R2），接受2个周期巩固治疗（N=451）或无巩固治疗（N=427）。在中位随访74.8个月时，VRD巩固治疗组较无巩固治疗组患者的经治疗前调整后的中位PFS显著延长，分别为59.3个月和42.9个月（HR为0.81；P=0.016）（图1）。从R2开始计算巩固治疗和无巩固治疗组患者的5年PFS率分别为50%（95% CI，45%～54%）和41%（95% CI，37%～46%）。R1和R2之间无显著相互作用，表明无论患者R1时接受何种治疗，均能从R2后的巩固治疗中获益（图2）。

图1：巩固治疗组与无巩固治疗组患者的经治疗前调整后的中位PFS情况

图2：巩固治疗对患者从R2起PFS的影响1）R1至VMP组患者；2）R1至单次或双次ASCT患者；3）单次ASCT患者；4）双次ASCT患者

在大多数预先定义的亚组中包括修订的国际分期系统（R-ISS）分期、细胞遗传学和既往治疗，观察到接受巩固治疗较无巩固治疗相比患者疾病进展和死亡风险的显著下降（图3）。多因素分析显示，R-ISS分期为III期（HR为2.0，95% CI，1.41-2.86）和1q扩增（HR为1.67；95% CI，1.37-2.04）是患者至R2起PFS的不良预后因素。

图3：预定义的各亚组患者至R2起的PFS森林图

患者在巩固治疗后疗效≥完全缓解（CR）与维持治疗开始前无巩固治疗的CR比例分别为34%和18%（P＜0.001）。巩固治疗组和无巩固治疗组方案（包括维持治疗）中疗效≥CR的患者比例分别为59%和46%（P＜0.001）。

2.维持治疗

该临床试验中共有847例患者开始来那度胺维持治疗，其中巩固治疗组428例（95%），无巩固治疗组419例（98%）。维持治疗的中位持续时间无显著差异，分别为35.7个月和31.8个月（P=0.24）。在中位随访73.4个月时，巩固治疗与无巩固治疗组患者从维持治疗开始的中位PFS分别为57.5个月和42.3个月（P=0.04）。R2后4年时，巩固治疗与无巩固治疗组患者的OS率均为81%-82%；而6年时，巩固治疗与无巩固治疗组患者的OS率分别为76%（95% CI，71%-79%）和69%（95% CI，64%-73%）。

3.毒副反应

经R2随机分配至巩固治疗组的患者有96%完成了2个周期的VRD治疗。总体而言，患者的毒副反应可控，3或4级不良事件（AE）发生率为28%，主要为中性粒细胞减少症（13%）、血小板减少症（12%）和感染（5%）。巩固治疗和无巩固治疗组患者6年时第二原发恶性肿瘤（SPM）（不包括浅表性皮肤癌）的累积发生率分别为5%和6%。

4.微小残留病（MRD）

该临床试验在R2和维持治疗开始时，通过8色流式细胞术对CR或严格意义的完全缓解（sCR）或非常好的部分缓解（VGPR）患者的骨髓样本进行MRD检测。在维持治疗开始前巩固治疗和无巩固治疗组患者的MRD阴性率分别为74%和70%。无论患者在R2时分配至巩固治疗还是无巩固治疗组，达到MRD阴性的患者均具有更长的从维持治疗开始的中位PFS。其中分配至无巩固治疗组MRD阴性和阳性的患者从维持治疗开始的中位PFS分别为85.3个月和39.3个月（P＜0.001）；随机分配至接受巩固治疗组MRD阴性与阳性的患者从维持治疗开始的中位PFS分别为70.1个月和50.6个月（P=0.008）。

该研究结果显示，TE-NDMM患者在诱导和强化治疗后予以2个周期的VRD巩固治疗可显著改善患者PFS和改善OS的趋势。