尿路上皮癌包括膀胱癌和上尿路尿路上皮癌,其中膀胱癌是我国泌尿外科临床上最常见的肿瘤之一,恶性程度高,易复发,易转移。2020年中国新发例数排名第13(85 694例),死亡例数排名第15(39 393例)[1]。一旦出现转移,提示尿路上皮癌进入了疾病的末期,有资料显示,远处转移患者5年生存率仅6.4%[2]。晚期尿路上皮癌患者的治疗选择有限,且效果不佳,部分患者未接受任何系统性药物治疗,远期预后差,临床需求远未被满足。研究发现,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性增加在尿路上皮癌中往往扮演重要的角色,是潜在的治疗靶点。临床研究证实,泛FGFR1~4激酶抑制剂——Erdafitinib为易感型FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌患者带来生存获益,开启了尿路上皮癌的“靶”时代。
“满足”晚期尿路上皮癌治疗的临床需求
目前,晚期尿路上皮癌的一线治疗方案是吉西他滨联合铂类的化疗方案,但效果有限,即使治疗后客观有效或稳定,患者也很容易出现再次进展,出现进展的患者预后较差,平均生存期仅有5~10个月[3,4]。对于一线联合化疗方案失败之后的不可手术切除的转移性尿路上皮癌,目前国内尚无理想的治疗方法,二线化疗获益也并不乐观[5]。虽然,免疫检查点抑制剂较传统化疗改善了晚期尿路上皮癌二线治疗的客观缓解率和总生存,但是近期2项 III 期 RCT 研究(IMvigor211 和 DANUBE)在二线晚期尿路上皮癌患者中得到矛盾的结果,直接导致阿替利珠单抗及度伐利尤单抗在晚期膀胱癌二线治疗适应症的撤销[6,7]。由此可见,目前二线治疗方案临床疗效仍相对有限。
2021年ESMO会议上,Morgans AK等在美国开展的回顾性观察性研究描述了适合顺铂治疗和不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗和随后的二线治疗模式。结果显示:约四分之三的患者在诊断晚期尿路上皮癌后接受全身治疗;然而,约四分之一患者未接受任何一线治疗,三分之二患者未接受二线治疗(图1)[8]。此研究表明晚期尿路上皮癌持续存在高度未满足的临床需求。
图1 接受不同全身治疗类型的晚期尿路上皮癌患者比例[8]
FGFR靶向治疗给晚期尿路上皮癌患者提供了更多治疗选择,进一步满足临床需求。作为首款获批的FGFR选择性抑制剂,Erdafitinib可以结合FGFR 1~4(与FGFR 1~4 结合IC50 范围1.2-5.7 nmol/L),是一种口服泛FGFR1~4亚型抑制剂[9]。Erdafitinib在FGFR基因改变的肿瘤细胞模型中体现出强效的抗肿瘤活性,因此被筛选用于临床药物的开发[9]。
基于一项II期临床BLC2001研究的数据,2019年3月, Erdafitinib获得美国FDA突破性疗法认定,并于4月获得优先审评资格,用于患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)成年患者的治疗,患者应满足:1.存在FGFR3或FGFR2易感型基因改变,2.既往接受过至少一线含铂化疗且化疗期间或之后出现疾病进展,包括在接受含铂新辅助化疗或辅助化疗后12个月内出现疾病进展[10]。Erdafitinib作为全球首个获得FDA批准的尿路上皮癌靶向治疗药物[11],为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供了全新的治疗方案,也标志着尿路上皮癌的治疗进入生物标志物指导下的“精准治疗”新时代[5]。
“关注”FGFR信号通路靶点
FGFR属于酪氨酸激酶受体,在多种不同类型细胞上表达。FGFR信号通路参与正常细胞的增殖、迁移和抗凋亡信号相关的基因转录[12]。FGFR与其自然配体成纤维细胞生长因子(FGF)结合,诱导受体二聚化,可使细胞内激酶结构域反式磷酸化,最终导致下游RAS/MAPK通路和PI3K/AKT通路的激活[12],FGFR信号通路异常通过直接驱动肿瘤细胞增殖、存活及促进血管生成,促使肿瘤进展[13]。
目前,在多种恶性肿瘤中均发现FGFR的异常表达,包括基因扩增、染色体易位、重排、单位点突变以及基因融合等[14,15]。在不同瘤种中,现有国内和国际数据均显示,FGFR基因改变在尿路上皮癌中最常见(表1,图2)[14,15],提示FGFR靶向治疗可能给尿路上皮癌患者带来潜在获益。
表1 FGFR扩增、单核苷酸位点变异(SNV)及融合在不同瘤种间的发生率(中国,n=12,372)[14]
图2 FGFR扩增、突变和重排在不同瘤种间的发生率(美国,n=4853)[15]
“聚焦”晚期尿路上皮癌的FGFR基因改变
随着分子病理诊断检测技术的飞速发展,尿路上皮癌的研究已进入到分子水平,许多研究者从基因组学、转录组学和表观遗传学改变等方面,阐释不同组织病理学类型尿路上皮癌的发病机制。通过基因分析技术进行分子分型,并及早筛选出FGFR抑制剂等精准靶向治疗的适宜人群,有望成为提高晚期尿路上皮癌诊治水平的重要手段。
尿路上皮癌中FGFR3突变通常出现在几个热点位点之一,且已被证明具有致癌性,也因此成为了潜在的治疗靶点[16]。FGFR3突变可发生在约40%上尿路尿路上皮癌(UTUC)[16]、60%–80%非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和15–20% 肌层浸润性膀胱尿路上皮癌中[17]。
值得注意的是,FGFR3突变不仅可影响病程预后、与UTUC根治术后膀胱内复发风险升高有关[16],还可影响患者对不同类型治疗的应答,研究发现晚期尿路上皮癌患者对免疫检查点抑制剂的应答可因分子亚型而异[18,19]。一项基于癌症基因图谱(TCGA)数据的研究显示,FGFR3基因突变在luminal型中富集,且与T-细胞的清除和免疫检查点抑制剂耐药相关[19]。因此FGFR抑制剂治疗可能特别适用于Luminal型/ I型尿路上皮癌患者[18,19],而其免疫治疗效果可能较差。
“纳入”国内外临床指南推荐
2021年最新版本的国内外指南均将Erdafitinib纳入晚期尿路上皮癌二线或后续治疗推荐。对于存在FGFR3或FGFR2易感型基因改变的患者,美国国家综合癌症网络(NCCN)临床指南推荐Erdafitinib作为晚期膀胱尿路上皮癌经含铂化疗后二线优选治疗方案[20];欧洲泌尿外科学会(EAU)建议评估FGFR2/3基因改变,并将Erdafitinib推荐为转移性尿路上皮癌二线或后续治疗方案[21];中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南也明确将Erdafitinib作为转移性膀胱尿路上皮癌的二线治疗策略(表2)。CSCO指南指出,“随着FGFR突变抑制剂的问世,晚期尿路上皮癌的靶向治疗也获得突破,目前晚期尿路上皮癌的二线治疗呈现百花齐放的局面”[3]。
表2 2021年转移性膀胱尿路上皮癌临床指南对Erdafitinib的推荐[3,20,21]
小结
得益于“港澳药械通”惠民政策,创新药物——Erdafitinib口服制剂,被成功引入香港大学深圳医院,在国内首先投入临床使用,用于治疗存在FGFR3或FGFR2易感型基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。Erdafitinib填补了晚期尿路上皮癌靶向治疗的空白,为晚期尿路上皮癌患者带来新的曙光。
卢振权医生
从事临床、科研、教学和管理工作20余年,熟悉泌尿系统及男科肿瘤、结石诊治与微创技术,专注于前列腺良恶性疾病、肾上腺肿瘤及男科疾病的精准诊疗,擅长用达芬奇机器人等现代微创技术解决泌尿男科系统肿瘤等疾病。
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