急性髓系白血病(AML)治疗后疾病缓解时间往往不能持久,而且传统治疗方法可能具有较高的毒性。近年来出现了一些有前景的新型疗法。基于抗体的治疗,如抗体-药物偶联物(ADC)、双特异性T细胞接合器(BiTE)和双亲和重靶向抗体(DART)等靶向免疫疗法可以通过各种机制靶向白血病细胞。这些分子结合了抗体的抗原靶点结合域,并且通过参与和激活人类免疫系统来对抗表达该靶点的白血病细胞。本文主要介绍治疗AML的ADC和双特异性抗体的研究进展,供广大读者参考。
Gemtuzumab Ozogamicin(GO)是一种与卡奇霉素(Calicheamicin)耦联的人源化抗CD33单克隆ADC,是目前唯一被批准用于AML的抗体疗法。FDA曾批准GO用于治疗老年复发/难治患者,然而在GO联合诱导化疗的III期随机临床试验中,患者窦性阻塞综合征(SOS)的发生率和死亡率均增加,导致该药退市。然而,FDA于2017年重新批准了该药物上市,原因是多项研究显示GO作为单药治疗以及分次给药(3mg/m2或6mg/m2)联合治疗具有良好疗效。
多种治疗AML的ADC药物目前正在研究开发中。这些药物以髓系恶性肿瘤的多种细胞表面受体为靶点,包括CD33、CD123、CD45和FLT3等。近年来,临床试验研究中进展较快的是靶向CD33和CD123的ADC。例如,以CD33为靶点的ADC药物vadastuximab talirine在复发/难治AML患者治疗中显示出了较高缓解率,联合去甲基药物(HMA)在未经治疗的患者中取得了大约70%的CR/CRi率,其中微小残留病(MRD)阴性缓解率也较高。遗憾的是,随后的一项比较HMA和联合用药的安慰剂对照III期随机临床试验由于患者死亡率增加而中止,患者死亡率的增加可能与ADC的骨髓抑制相关。另一项正在进行临床研究的ADC是以CD123为靶点的IMGN632。在早期的临床试验中,该药物表现出良好的耐受性,大多数接受治疗的复发/难治患者骨髓原始细胞减少,且其中大部分患者获得了CR/CRi。
双特异性抗体在治疗AML方面也具有可观的前景。BiTE通常由来自天然抗体的两个单链可变片段组成,这些片段同时靶向肿瘤抗原和表达CD3的T细胞。通过这种方式,BiTE可以重新靶向和激活T细胞介导的免疫系统,以对抗肿瘤细胞从而产生临床缓解。DART也同样通过重新靶向T细胞来激活接受治疗患者的免疫系统。然而,与BiTE相比,DART分子在两个链上以交替顺序携带两个特异性的可变域。目前以AML细胞上的多种抗原为靶点的双特异性抗体药物研究正在进行中。
以CD123为靶点的DART药物flotetuzumab作为复发/难治AML患者的挽救治疗的研究结果显示,此药物具有较高的单药复合缓解率,在早期复发或原发性难治性疾病(尤其是不良风险组)患者中,复合缓解率接近30%,中位总生存期约为10个月。
其他正在进行临床研究的双特异性抗体包括以CD33、FLT3和WT1为靶点的药物。尽管这些药物目前已经观察到一些副作用(严重的细胞因子释放综合征或神经系统毒性),但这种治疗方式仍然显示出较好的临床应用前景。
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