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急性髓系白血病的抗体类药物治疗进展

字号+ 作者:医脉通 来源:医脉通血液科 2021-12-12 我要评论

急性髓系白血病(AML)治疗后疾病缓解时间往往不能持久,而且传统治疗方法可能具有较高的毒性。

 
 

急性髓系白血病(AML)治疗后疾病缓解时间往往不能持久,而且传统治疗方法可能具有较高的毒性。近年来出现了一些有前景的新型疗法。基于抗体的治疗,如抗体-药物偶联物(ADC)、双特异性T细胞接合器(BiTE)和双亲和重靶向抗体(DART)等靶向免疫疗法可以通过各种机制靶向白血病细胞。这些分子结合了抗体的抗原靶点结合域,并且通过参与和激活人类免疫系统来对抗表达该靶点的白血病细胞。本文主要介绍治疗AML的ADC和双特异性抗体的研究进展,供广大读者参考。

01
 
抗体-药物偶联物(ADC)
 
ADC是指将高选择性的抗体和细胞毒药物通过连接链共价偶联的新型生物药物。ADC中的抗体可与肿瘤细胞表面特定抗原相结合,引发肿瘤细胞内部生物化学级联反应,导致ADC药物被吸收入肿瘤细胞内部,再通过ADC中的细胞毒性药物发挥肿瘤杀伤作用。ADC结合了单抗靶向性和细胞毒药物的优点,通过靶向作用极大降低了抗肿瘤药物的毒副作用,相较于其他化疗药物而言,提供了更宽的治疗窗口。

 

Gemtuzumab Ozogamicin(GO)是一种与卡奇霉素(Calicheamicin)耦联的人源化抗CD33单克隆ADC,是目前唯一被批准用于AML的抗体疗法。FDA曾批准GO用于治疗老年复发/难治患者,然而在GO联合诱导化疗的III期随机临床试验中,患者窦性阻塞综合征(SOS)的发生率和死亡率均增加,导致该药退市。然而,FDA于2017年重新批准了该药物上市,原因是多项研究显示GO作为单药治疗以及分次给药(3mg/m2或6mg/m2)联合治疗具有良好疗效。

 

多种治疗AML的ADC药物目前正在研究开发中。这些药物以髓系恶性肿瘤的多种细胞表面受体为靶点,包括CD33、CD123、CD45和FLT3等。近年来,临床试验研究中进展较快的是靶向CD33和CD123的ADC。例如,以CD33为靶点的ADC药物vadastuximab talirine在复发/难治AML患者治疗中显示出了较高缓解率,联合去甲基药物(HMA)在未经治疗的患者中取得了大约70%的CR/CRi率,其中微小残留病(MRD)阴性缓解率也较高。遗憾的是,随后的一项比较HMA和联合用药的安慰剂对照III期随机临床试验由于患者死亡率增加而中止,患者死亡率的增加可能与ADC的骨髓抑制相关。另一项正在进行临床研究的ADC是以CD123为靶点的IMGN632。在早期的临床试验中,该药物表现出良好的耐受性,大多数接受治疗的复发/难治患者骨髓原始细胞减少,且其中大部分患者获得了CR/CRi。

 

02
 
双特异性抗体
 

双特异性抗体在治疗AML方面也具有可观的前景。BiTE通常由来自天然抗体的两个单链可变片段组成,这些片段同时靶向肿瘤抗原和表达CD3的T细胞。通过这种方式,BiTE可以重新靶向和激活T细胞介导的免疫系统,以对抗肿瘤细胞从而产生临床缓解。DART也同样通过重新靶向T细胞来激活接受治疗患者的免疫系统。然而,与BiTE相比,DART分子在两个链上以交替顺序携带两个特异性的可变域。目前以AML细胞上的多种抗原为靶点的双特异性抗体药物研究正在进行中。

 

以CD123为靶点的DART药物flotetuzumab作为复发/难治AML患者的挽救治疗的研究结果显示,此药物具有较高的单药复合缓解率,在早期复发或原发性难治性疾病(尤其是不良风险组)患者中,复合缓解率接近30%,中位总生存期约为10个月。

 

其他正在进行临床研究的双特异性抗体包括以CD33、FLT3和WT1为靶点的药物。尽管这些药物目前已经观察到一些副作用(严重的细胞因子释放综合征或神经系统毒性),但这种治疗方式仍然显示出较好的临床应用前景。

 

03
 
小结
 
在过去的五年中,AML的治疗进展迅速。在临床试验中,靶向AML细胞表面多种抗原的双特异性抗体和ADC已经显示出显著的治疗效果。在未来十年内,希望其中一些有前景的药物能像GO一样获准用于AML的治疗。
 
 
 
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